Антибактериальная терапия хеликобактер пилори

Выбор схемы эрадикационной терапии при helicobacter pylori в случае необходимости повторного лечения

Опубликовано в журнале:
«Врач», 2008, №4, с. 64-67

Т. Лапина, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова

Лечение при инфекции Helicobacter pylori (Hp) можно считать детально разработанным: по комбинации лекарственных средств, их дозам и продолжительности курса оно стандартизировано. В России эта терапия утверждена в соответствующих стандартах медицинской помощи и Формулярной системе. Национальные рекомендации многих европейских стран и отечественные стандарты по диагностике и лечению при Нр основаны на алгоритмах, разработанных под эгидой Европейской группы по изучению этой инфекции. Поскольку первые конференции по выработке данного консенсуса прошли в Маастрихте, рекомендации носят название Маастрихтских (конференции проходили в 1996, 2000 и 2005 гг.).

Схемы эрадикационной терапии строго регламентированы, кажется, что такое лечение не должно вызывать вопросов. Однако выполнение любого стандарта на практике не всегда сопровождается стопроцентной эффективностью. Большинство наиболее острых вопросов касаются выбора схемы лечения после неудачи первой (а иногда второй и третьей) попытки.

Почему же при Нр иногда требуется проведение повторного курса эрадикационной терапии (в англоязычной литературе для его обозначения используют термин «терапия второй, третьей линии»)? В качестве показателя, свидетельствующего об оптимальности схемы лечения, все Маастрихтские рекомендации [9, 16, 17] называют 80% эрадикацию Нр. Это означает, что процент эрадикации микроорганизма по критерию intention-to-treat должен быть равен или превышать 80%. Этот «целевой» процент успешной эрадикации предложен на основании анализа данных множества клинических исследований различных схем лечения, их доступности и переносимости; он учитывает и характеристики Нр (чувствительность микроорганизма к лекарственным средствам, особенности среды обитания). Стабильно высокий процент уничтожения микроорганизма должен быть легко воспроизводим при лечении в разных популяциях и разных регионах и странах.

Решающее значение имеет, безусловно, терапия первой линии, которая должна быть нацелена на достижение эрадикации Hр у максимального числа больных. В качестве терапии первой линии Маастрихтские рекомендации III предлагают следующие трехкомпонентные схемы лечения (табл. 1): ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день+кларитромицин – 500 мг 2 раза в день+амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день. Минимальная продолжительность тройной терапии – 7 дней, однако оказалось, что для данной схемы более эффективен 14-дневный курс лечения (на 12%; 95% доверительный интервал – ДИ: 7–17%) [12]. Тем не менее 7-дневная тройная терапия может быть признана приемлемой, если местные исследования показывают, что она высокоэффективна. Рекомендуется одинаковая терапия первой линии для всех стран, хотя в разных странах могут быть одобрены разные дозы лекарственных средств [17].

Таблица 1. Схемы стандартной тройной терапии при Нр

Четырехкомпонентная схема лечения включает в себя ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день+висмута субсалицилат/трикалия дицитрат – 120 мг 4 раза в день+метронидазол – 500 мг 3 раза в день+тетрациклин – 500 мг 4 раза в день (табл. 2). В Маастрихтских рекомендациях II за четырехкомпонентной схемой была закреплена позиция терапии второй линии [16]. Одно из новых положений Маастрихтских рекомендаций III – возможность применения такой схемы в определенных клинических ситуациях, как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии) [17].

Таблица 2. Схемы четырехкомпонентной эрадикационной терапии при Нр

Почему претерпели изменения представления об оптимальной терапии первой линии в Маастрихтских рекомендациях? Почему поиск лучших режимов лечения не прекращается? Появились результаты клинических исследований стандартной тройной терапии (ингибитор протонной помпы +амоксициллин+кларитромицин) в разных странах, согласно которым «целевая» эрадикация не достигается, т.е. она ниже 80% [14]. Наиболее значимая причина снижения эффективности стандартной эрадикационной терапии – резистентность микроорганизма к антимикробным агентам. В Маастрихтских рекомендациях III большое внимание уделено вопросам планирования лечения в зависимости от чувствительности Hp к антибактериальным средствам. Так, комбинация «ингибитор протонной помпы+кларитромицин+амоксициллин или метронидазол» остается рекомендуемой терапией первой линии для популяций с частотой резистентных штаммов к кларитромицину менее 15–20%. В популяциях с частотой резистентности к метронидазолу менее 40% предпочтительнее схема «ингибитор протонной помпы+кларитроми-цин+метронидазол» [17].

Остановимся подробнее на проблеме резистентности Hp к антибиотикам. Согласно международным данным, резистентность Нр к амоксициллину либо равна 0, либо она менее 1%. Имеются крайне редкие сообщения о формировании резистентности из-за мутации pbp-1A-гена. Таким образом, резистентность к амоксициллину – крайне редкое явление, не имеющее клинического значения. Такую же редкость представляет собой резистентность к тетрациклину, которая во многих странах вообще не описана. Она обусловлена мутацией 3 смежных нуклеотидов в гене 16S rRNA (AGA 926–928→TTC). По экспериментальным данным, если мутация возникает лишь в 1 или 2 из этих нуклеотидов, резистентность клинически незначима; лишь тройственная мутация приводит к стабильной резистентности, которая способна оказать влияние на исходы лечения [18].

Принципиальное значение имеет чувствительность Hp к кларитромицину и метронидазолу. Количество резистентных штаммов Hp к кларитромицину, по данным мультицентрового европейского исследования, в среднем составляет 9,9% (95% ДИ: 8,3–11,7). Выявлены существенные различия этого показателя: в странах Северной Европы частота резистентности к кларитромицину низкая (4,2%; 95% ДИ: 0–10,8%); в Центральной и Восточной Европе она выше (9,3%; 95% ДИ: 0–22%) и самая высокая – на юге Европы (18%; 95% ДИ: 2,1–34,8%) (рис. 1) [13]. Риск возникновения резистентности к кларитромицину связан с частотой назначения макролидов в данной группе населения. В связи с тем что в ряде европейских стран в педиатрической практике широко назначали макролиды по поводу, например, респираторных заболеваний, частота резистентности штаммов Hp к кларитромицину у детей весьма высока, что делает проблемой выбор тактики эрадикационной терапии.

Рис. 1. Распространенность штаммов Hp, резистентных к макролидам, в европейских странах (по Glupczynski Y. и соавт., 2000)

Ответственна за резистентность к кларитромицину мутация гена 23S rDNA, которая ведет к нарушению пространственной конфигурации рибосомы. Признано, что она способствует развитию перекрестной резистентности к макролидным антибиотикам; вместе с тем не ясно, все ли макролиды, разными путями проникающие в слизистую оболочку желудка, могут приводить к селекции резистентных штаммов in vivo.

Различны и данные о влиянии резистентности к кларитромицину на исходы эрадикационной терапии. Максимальный из описанных эффектов следующий: 87,8% эрадикации Hp при наличии чувствительных штаммов, 18,3% – при наличии резистентных штаммов [18].

Количество штаммов Hp, резистентных к метронидазолу, в Европе и США колеблется от 20 до 40%. Известно, что в развивающихся странах число метронидазолрезистентных штаммов выше. Наибольшее значение для селекции резистентных штаммов имеет применение метронидазола в популяции. Механизм формирования резистентности к метронидазолу до конца не ясен: подозревают изменения гена rdxA, но точные мутации не известны [18].

Наблюдение (1996–2001) за динамикой резистентности к производным нитроимидазола (метронидазол), макролидам (кларитромицин) и β-лактамам (амоксициллин) у штаммов Hp, выделенных в Москве, показало, что она отличается от таковой в Европе (рис. 2). Так, во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к метронидазолу уже в 1996 г. превысил среднеевропейский показатель (25,5%) и составил 36,1%. На протяжении 1996–1999 гг. отмечалось увеличение числа первично резистентных штаммов Hp к метронидазолу, а затем оно не выявлялось [2].

Рис. 2. Динамика резистентности (в %) к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину у штаммов Hp, выделенных от взрослых в Москве в 1996–2001 гг. (Кудрявцева Л., 2004)

В отличие от данных, полученных в Европе в 1996 г., где во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к макролидам (кларитромицин) составлял 7,6%, в Москве в то время штаммов Hp, резистентных к этому антибиотику, выявлено не было. Относительный прирост количества штаммов Hp, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за 1-й год наблюдения составил 8%, за 2-й – 6,4%, за 3-й – 2,7%. В 2000 г. уровень резистентности Hp к кларитромицину несколько снизился: если в 1999 г. он составлял 17,1%, то в 2000 г. – 16,6%. В 2001 г. наметилась явная тенденция к снижению этого показателя (13,8%).

В 1996 г. в Москве было выделено 3 штамма Hp, резистентных к амоксициллину; в дальнейшем такие находки не повторялись, и эти данные можно считать единственными в РФ и уникальными [2].

Последние доступные данные о чувствительности Hp к антибиотикам в Москве относятся к 2005 г. : у взрослых количество резистентных к метронидазолу штаммов составило 54,8%, к кларитромицину – 19,3%; у детей – соответственно 23,8 и 28,5% (Кудрявцева Л., 2006: персональное сообщение).

Таким образом, исходя из последних данных, в России сложились неблагоприятные условия для проведения стандартной тройной терапии вследствие высоких показателей резистентности Нр и к кларитромицину, и к метронидазолу. Тем не менее результаты отечественных клинических исследований свидетельствуют о большем значении для исходов терапии в нашей стране резистентности к метронидазолу, чем к кларитромицину. Чрезвычайное распространение штаммов, резистентных к метронидазолу, значительно ограничивает использование этого антибактериального агента. Так, по данным В. Ивашкина и соавт., в контролируемом исследовании схема «ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол» (одобренная Маастрихтскими рекомендациями I и исключенная их вторым пересмотром) была успешной лишь в 30% случаев [1]. Что же касается резистентности к макролидам, то следует помнить, что контингент больных, из биопсийного материала которых были выделены штаммы для определения резистентности, был особый, в частности среди них было много стационарных пациентов. Кроме того, при анализе штаммов, полученных от лиц, проживающих в разных городах РФ, были выявлены существенные различия. Так, штаммов Hp, резистентных к кларитромицину, в Абакане зарегистрировано не было (табл. 3) [2]. Это заставляет предположить, что их распространенность за пределами Москвы и Санкт-Петербурга ниже среднеевропейского уровня.

Таблица 3. Частота антибиотикорезистентности Hp в разных городах России в 2001 г. (Кудрявцева Л. и соавт., 2004)

% резистентных штаммов

Не следует забывать, что обеспечивают высокий процент уничтожения Нр не только антибактериальные компоненты схемы лечения, но и ингибиторы протонной помпы. Было убедительно доказано, что без ингибитора протонной помпы при применении только 2 тех же антибиотиков в тех же дозировках эрадикация Нр снижается на 20–50%. Именно ингибиторы протонной помпы служат базисными препаратами схемы, обеспечивая путем мощного подавления желудочной секреции благоприятные условия для реализации действия антибиотиков. Если качество ингибитора протонной помпы низкое и он мало влияет на интрагастральный рН, то и процент эрадикации микроорганизма не будет достигать «целевого» рубежа. С другой стороны, высокий антихеликобактерный эффект свидетельствует об успешном контроле желудочной секреции ингибитором протонной помпы и о качестве этого лекарственного средства.

В большом числе отечественных клинических исследований продемонстрирована успешность стандартной тройной терапии даже при ее 7-дневной продолжительности. Так, в работе В. Пасечникова и соавт. (2004) больные с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (92 человека) получали стандартную тройную терапию в течение 7 дней: Омез® (омепразол, «Д-р Редди`с Лабораторис Лтд.») в дозе 40 мг/сут в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и кларитромицином (1000 мг/сут). Затем была проведена рандомизация: пациенты 1-й группы продолжали получать омепразол (40 мг/сут) еще 2 нед; пациенты 2-й группы не получали никакого лечения. Эрадикация Hp была успешной у 82,6% больных (intention-to-treat; per protocol – 91,6%). В 1-й группе она составила 84,2% (intention-to-treat; per protocol – 92,8%), во 2-й – 82,2% (intention-to-treat; per protocol – 90,2%). Принципиальное значение имеет тот факт, что заживление язвы достигнуто у 91,5% больных, получавших монотерапию Омезом® после антихеликобактерного курса, и у 93,3% больных, получавших только недельный курс эрадикации Hp и никакого лечения в дальнейшем [4]. Таким образом, в данном исследовании 7-дневная стандартная тройная терапия способствовала достижению «целевого» процента эрадикации и более того – заживлению язвы даже без продолжения монотерапии омепразолом, что косвенно свидетельствует об эффективности антихеликобактерного курса.

Предпринимаются самые разные попытки повысить эффективность стандартной тройной терапии. Так, имеются данные о том, что сочетание антихеликобактерной схемы с пробиотиком приводит к повышению показателя эрадикации Hp и снижает частоту нежелательных явлений [10, 20]. Недавно в Москве было предпринято исследование с добавлением к стандартной тройной терапии пребиотика лактулозы (Нормазе). Омез® (40 мг/сут) в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и кларитромицином (1000 мг/сут) назначали на 12 дней и в одной группе больных сочетали с Нормазе. Эрадикация Hp в этой группе достигнута в 85% случаев, в другой – в 90% случаев (различие недостоверно). Несмотря на то что лактулоза не способствовала увеличению эрадикации Hp (процент все же превзошел «целевой» рубеж), она уменьшила частоту нарушений стула и метеоризм [3].

Терапия первой линии – стандартная тройная – не утратила актуальности для России. От точного соблюдения этого стандарта врачом и пациентом зависит успех эрадикации Нр. Чем выше ее показатель, тем меньше вероятность повторного лечения. Наиболее обоснованным способом повышения эффективности стандартной тройной терапии следует признать увеличение ее продолжительности до 14 дней [7, 11, 12].

Как надо планировать терапию второй линии при неудаче применения первой линии? Следует избегать назначения антибиотиков, которые пациент уже получал. Это – один из основополагающих (но не общепризнанных) постулатов, на которых строится такое планирование [7]. С точки зрения экспертов – авторов Маастрихтских рекомендаций III, наиболее правильным выбором в данной ситуации является квадротерапия с препаратом висмута [17]. К такому же выводу пришли и авторы Американских рекомендаций по диагностике и лечению Hp [7]. При анализе нескольких десятков клинических исследований с применением квадротерапии в качестве терапии второй линии средний показатель эрадикации микроорганизма составил 76% (60–100%) [15]. Данная схема доступна, относительно дешева и эффективна. К ее недостаткам относят большое число таблеток и капсул, которые приходится принимать ежедневно (до 18 штук в сутки), четырехкратный режим дозирования и сравнительно часто развивающиеся нежелательные явления [7].

В некоторых странах препараты висмута недоступны, и в качестве схем второй линии Маастрихтские рекомендации III предлагают варианты тройной терапии: ингибитор протонной помпы и амоксициллин, а в качестве антибактериального агента фигурируют тетрациклин или метронидазол [17]. В России нет систематизированного опыта использования таких схем, хотя имеются данные о весьма низкой эффективности 7-дневной тройной терапии: ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол [1].

Как терапию третьей линии Маастрихтские рекомендации III позиционируют тройную терапию с представителем рифамицинов – рифабутином – и хинолонов – левофлоксацином.

В группе больных с неудавшимся курсом стандартной тройной терапии 12-дневное лечение ингибитором протонной помпы в сочетании с амоксициллином и рифабутином (150 мг) привело к эрадикации Hp в 91% случаев, причем доказанная резистентность к метронидазолу и кларитромицину не сказалась на результате [5]. Привлекательная сторона применения рифабутина – очень малая вероятность формирования резистентности к нему Hp (описана лишь в единичных случаях). Механизм формирования резистентности (перекрестной ко всем рифамицинам) – это точечная мутация rpoB-гена [18]. Маастрихтские рекомендации III настаивают на осторожном назначении этого антибиотика, так как его широкое применение может привести к селекции резистентных штаммов Mycobacteria.

Удобной в применении и достаточно эффективной кажется тройная терапия с левофлоксацином: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и левофлоксацином (500 мг/сут). В качестве терапии второй линии после неудачной стандартной тройной терапии эта схема дает высокий результат [8]. Но с применением левофлоксацина связана проблема формирования резистентности к хинолонам вследствие целого ряда мутаций гена gyrA. В недавно опубликованном французском исследовании, в котором изучали большое число штаммов Hp, резистентность выявлена у 17,2% из них [6]. В работе итальянских авторов (с гораздо меньшим числом изученных штаммов) резистентность к левофлоксацину установлена в 30,3% случаев; показатель успешной эрадикации чувствительного к данному антибиотику микроорганизма – 75% против 33,3% при наличии резистентности [19].

В последних рекомендациях экспертов и обзорах по данной проблеме очень пристальное внимание уделяется новой схеме эрадикации Hp – последовательной терапии [7, 10, 11, 14]. Курс последовательной терапии занимает 10 дней: на первые 5 дней назначают ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут); затем в течение еще 5 дней – ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с кларитромицином (1000 мг/сут) и тинидазолом (1000 мг/сут). В итальянском исследовании [21] при последовательной терапии эрадикация Hp (intention-to-treat) составила 91 против 78% в группе сравнения (10-дневная стандартная тройная терапия). В группе пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к кларитромицину, этот показатель достиг 89 против 29%.

Для исключения неудачи в эрадикации Hp стандартную тройную терапию следует назначать в полном объеме по дозам и при возможности – на 14 дней. Выбор схем лечения в случае неудачи терапии первой линии достаточно широк и позволяет учесть индивидуальные особенности пациента.

ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л., Бондаренко О. Ю. и соавт. Азитромицин в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: итоги клинического испытания и фармако-экономические аспекты // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол. – 2001; XI: 2 (приложение № 13б); 58–63.
2. Кудрявцева Л. В. Региональные генотипы и уровни резистентности к антибактериальным препаратам Helicobacter pylori. Автореф. … докт. мед. наук. – М., 2004. – С. 40.
3. Минушкин О. Н., Зверков И. В., Ардатская М. Д. и соавт. Эрадикационное лечение с нормазой язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2007; 5: 21–25.
4. Пасечников В. Д., Минушкин О. Н., Алексеенко С. А. и соавт. Является ли эрадикация Helicobacter pylori достаточной для заживления язв двенадцатиперстной кишки? // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2004; 5: 27–31.
5. Borody T. J., Pang G., Wettstein A. R. et al. Efficacy and safety of rifabu-tin-containing «rescue-therapy» for resistant Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006; 23: 481–488.
6. Cattoir V., Nectoux J., Lascols C. et al. Update on fluoroquinolone resistance in Helicobacter pylori: new mutations leading to resistance and first description of a gyrA polymorphism associated with hypersusceptibility // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2007; 29: 389–396.
7. Chey W. D., Wong B. C. Y. et al. American College of Gastroenterology Guideline on the management of Helicobacter pylori infection // Am. J. Gastroent. – 2007; 102: 1808–1825.
8. Cheng H. C., Chang W. L., Chen W. Y. et al. Levofloxacin-containing triple therapy to eradicate the persistent H. pylori after a failed conventional triple therapy // Helicobacter. – 2007; 12: 359–363.
9. Current European concept in the management of Helicobacter pylori infection. The Maasticht Consensus Report. The European Helicobacter pylori study group (EHPSG) // Gut. – 1997; 41: 8–13.
10. Di Mario F., Cavallaro L. G., Scarpignato C. ‘Rescue’ therapies for the management of Helicobacter pylori infection // Dig. Dis. – 2006; 24: 113–130.
11. Egan B. J., Katicic M., O’Connor H. J. et al. Treatment of Helicobacter pylori // Helicobacter. – 2007; 12: 31–37.
12. Ford A., Moayyedi P. How can the current strategies for Helicobacter pylori eradication therapy be improved? // Can. J. Gastroenterol. – 2003; 17 (Suppl. B): 36–40.
13. Glupczynski Y., Megraud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2000; 11: 820–823.
14. Graham D. Y., Lu H., Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pylori therapy // Helicobacter. – 2007; 12: 275–278.
15. Hojo M., Miwa H., Nagahara A. et al. Pooled analysis on the efficacy of the second-line treatment regimens for Helicobacter pylori infection // Scand. J. Gastroenterol. – 2001; 36: 690–700.
16. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection — the Maasticht 2 – 2000 Consensus Report // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002; 16: 167–180.
17. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection: the Maasticht III Consensus Report // Gut. – 2007; 56: 772–781.
18. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut. – 2004; 53: 1374–1384.
19. Perna F., Zullo A., Ricci C. et al. Levofloxacin-based triple therapy for Helicobacter pylori re-treatment: role of bacterial resistance // Dig. Liver. Dis. – 2007; 39: 1001–1005.
20. Tong J. L., Ran Z. H., Shen J. et al. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy // Aliment Pharmacol Ther. – 2007; 15: 155–168.
21. Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Intern. Med. – 2007; 146: 556–563.

Антибактериальная терапия хеликобактер пилори

А.В. Рудакова (Санкт-Петьербург)

ЕЩЕ РАЗ ОБ ЭРАДИКАЦИИ HELICOBACTER PYLORI (ВЗГЛЯД С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ)
«ФАРМиндекс-Практик» выпуск 9 дата выхода 2005 стр. 38 — 43 Предложения производителей и поставщиков, описания из «Энциклопедии лекарств» по упоминаемым в статье препаратам:

Ключевые слова: эрадикационная терапия, тройная терапия, резистентность Нelicobacter pylori, кларитромицин, амоксициллин, нитроимидазол, омепразол.

Почему все чаще мы слышим об этом, казалось бы, частном вопросе? Ответ кроется в особенностях эпидемиологической обстановки. Если в США, Западной Европе, Океании инфицировано около 30% населения, то в Восточной Европе — 40-70%, а в России — 50-80%. С учетом того, что инфицирование Helicobacter pylori (Hp) — один из факторов риска развития рака желудка, указанная ситуация не может не вызывать беспокойства.

В соответствии с международными [18] и российскими [2] рекомендациями, эрадикационная антихеликобактерная терапия показана всем Hp-позитивным пациентам с язвенной болезнью как в период обострения, так и в период ремиссии. Польза терапии в этом случае была многократно продемонстрирована клиническими испытаниями. Так, в двойном слепом исследовании, проведенном в Швеции и включавшем 125 пациентов, было показано, что через 2 года после проведения эрадикации 76% пациентов находились в состоянии ремиссии, причем в подгруппе пациентов, получавших нестероидные противовоспалительные препара-ты (НПВП), их доля составила 60%. В то же время, если эрадикация не проводилась, в со-стоянии ремиссии через 2 года находились лишь 28% пациентов, причем никто из них не принимал НПВП [5].

Доказана и эффективность эрадикации Hp в качестве средства профилактики рака у пациентов с язвой желудка. Так, долгосрочное (медиана — 3,4 года) исследование, проведенное в Японии и включавшее 1120 пациентов, выявило достоверное снижение частоты рака желудка после успешной эрадикации по сравнению с пациентами с персистирующей инфекцией (0,85% по сравнению с 2,27%; р=0,04) [27].

Что касается целесообразности эрадикационной терапии у пациентов с неязвенной диспепсией, систематический обзор Кокрановской библиотеки показал, что она обеспечивает у позитивных по Нр пациентов небольшое, но статистически достоверное улучшение симптоматики [22]. В то же время, как показал систематический обзор 27 исследований, у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) эрадикация Нр не влияет на тяжесть заболевания и частоту рецидивов [25].

Косвенным подтверждением сделанных выводов могут служить данные по потреблению препаратов, снижающих кислотность (антацидов, Н2-блокаторов, ингибиторов протонной помпы — ИПП), после проведения эрадикации. Так, в исследовании, проведенном в Нидерландах и включавшем 186 Нр-позитивных пациентов, оценивали потребление кислот-ных супрессоров в течение 24 недель (начало исследования — через 3 недели после эрадикции). Анализ показал, что 61% пациентов полностью прекратили прием подобных препартов. Средняя суточная доза их снизилась на 85%. Однако, при этом в группе пациентов с язвенной болезнью 86% полностью прекратили прием, тогда как у пациентов с функцио-нальной диспепсией потребление препаратов осталось без изменений, а у пациентов с ГЭРБ — даже увеличилось [13]. Таким образом, и это исследование продемонстрировало, что наибольшую пользу эрадикация приносит именно пациентам с язвенной болезнью.

Каким образом целесообразно осуществлять эрадикацию Hp? Российские рекомендации [2] в основном базируются на втором Маастрихтском консенсусе. В связи с этим, одним из вариантов первой линии терапии является комбинация ИПП, кларитромицина (500 мг 2 р. в сутки) и амоксициллина (1,0 г 2 р. в сутки)/метронидазола (500 мг 2-3 р. в сутки). В качестве второй линии рекомендована квадротерапия, включающая ИПП, препараты висмута (субцитрат или субсалицилат) (120 мг 4 р. в сутки) и метронидазол (500 мг 3 р. в су-тки)/тинидазол (500 мг 2 р. в сутки).

Насколько оправданным является этот выбор и не лучше ли сразу начать с квадротерапии? На этот вопрос позволяет ответить мета-анализ 102 исследований эрадикации, включающий 398 вариантов и 25644 пациента, не выявивший преимуществ квадротерапии по сравнению с тритерапией (эффективность 80,4% vs 81,1%) [9]. Одновременно была окончательно доказана низкая (68,6%) эффективность тройной терапии, содержащей вместо ИПП Н2-блокаторы, и двойной терапии с ИПП (47,1%).

Аналогичный вывод можно сделать из результатов североамериканского исследования, не вошедшего в данный мета-анализ и включавшего 275 пациентов. В исследовании сравнивали тритерапию — омепразол (20 мг 2 р. в сутки), кларитромицин (500 мг 2 р. в сутки) и амоксициллин (1,0 г 2 р. в сутки) — с квадротерапией — омепразол (20 мг 2 р. в сутки), висмута бискальцитрат (420 мг 4 р. в сутки), метронидазол (375 мг 4 р. в сутки), тетрациклин (375 мг 4 р. в сутки). Эффективность этих режимов оказалась практически одинаковой (83,2% vs 87,7%) [16].

Подобное исследование было проведено и в Испании. Тритерапия (омепразол + амоксициллин + кларитромицин) и квадротерапия (омепразол + висмут + тетрациклин + метронидазол), используемые в качестве терапии I линии, оказались равноэффективными (87% vs 86%) [19].

Таким образом, целесообразность использования тритерапии в качестве I линии не вызывает сомнений. Какие же антибактериальные препараты должна включать эта схема?

По результатам упоминавшегося выше мета-анализа [9], эффективность режима, включающего кларитромицин и амоксициллин, составила 79,6%, кларитромицин и нитроимидазол — 84,1%, амоксициллин с нитроимидазолом — 72,5%. При этом эффективность режимов, содержащих кларитромицин, оказалась достоверно выше, чем без кларитромицина (р=0,006).

К аналогичным выводом о целесообразности включения в режим эрадикации кларитромицина пришли и авторы проведенного позже в Финляндии рандомизированного клинического испытания, включавшего 342 пациента. Сравнивали комбинацию лансопразола (30 г 2 р. в сутки), амоксициллина (1,0 г 2 р. в сутки) и метронидазола (400 мг 3 р. в сутки) с режимом, включавшим лансопразол и амоксициллин в той же дозе, но с заменой метронидазо-ла на кларитромицин (500 мг 2 р. в сутки). Эффективность последнего варианта оказалась значительно более высокой (91% vs 78%) [15].

Итак, очевидна целесообразность использования ИПП и кларитромицина. Каков же оптимальный третий компонент — амоксициллин или нитроимидазол? Казалось бы, режимы равноэффективны. Так, рандомизированное многоцентровое проспективное исследование, проведенное в Южной Корее и включавшее 352 пациента с дуоденальной язвой и неязвенной диспепсией, сравнивало комбинацию омепразола (20 мг 2 р. в сутки), кларитромицина (500 мг 2 р. в сутки) и амоксициллина (1,0 г 2 р. в сутки) или тинидазола (500 мг 2 р. в сутки). Эффективность оказалась одинаковой (65,7% vs 64,8%) [11].

Однако в этой ситуации необходимо учитывать еще один важный момент, а именно: вероятность развития вторичной резистентности к антимикробным препаратам. В этом плане более привлекательной оказывается комбинация кларитромицина с амоксициллином. Это продемонстрировало исследование, проведенное в Японии и включавшее 540 пациентов с Нр, чувствительной к кларитромицину [23]. Было показано, что частота вторичной резистентности к кларитромицину более чем в 2 раза выше при использовании комбинации кларитромицина с метронидазолом по сравнению с комбинацией кларитромицина с амокси-циллином.

Таким образом, мы видим, что существуют доказательства преимущества использования в качестве I линии эрадикационной терапии схемы омепразол + амоксициллин + кларитромицин. В связи с этим неудивительно, что именно она рекомендуется в качестве I линии эрадикации во многих странах, в частности, во Франции. Лишь в регионах с высоким уровнем первичной резистентности к кларитромицину (а для Франции это весьма серьезная проблема в связи с высоким уровнем потребления макролидов) рекомендуются схемы, включающие ИПП, амоксициллин и метронидазол либо ИПП, тетрациклин и метронидазол [21].

Итак, остается выбрать ИПП. Много копий сломано по поводу преимуществ того или иного препарата. Каковы данные доказательной медицины по этому поводу? Уже упоминавшийся мета-анализ [9] показал, что в данной ситуации эффективность различных ИПП одинакова. К аналогичному выводу о равной эффективности омепразола, лансопразола, рабепразола и эзомепразола пришли и авторы еще одного мета-анализа, включавшего 40 исследований эрадикации [29].

Конечно, на сегодняшний день и I, и II линия терапии не достигают 100%-й эффективности. Поэтому достаточно активно изучаются альтернативные режимы эрадикации, которые могут быть использованы в качестве III линии терапии. В этом плане исследовались как режимы, содержащие фторхинолоны, в том числе, респираторные, так и режимы, вклю-чавшие рифабутин. И те, и другие препараты комбинировались с ИПП и амоксициллином.

Приведем несколько примеров. Исследование, проведенное в Италии, показало, что комбинация, включающая пантопразол, амоксициллин и рифабутин, была эффективна как при первично-резистентных штаммах Нр к кларитромицину и тинидазолу (эффективность 100% и 87,5%, соответственно), так и в случаях вторичной резистентности (эффективность 76% и 64,4%, соответственно) [28]. При этом, разумеется, нельзя забывать, что рифабутин обладает достаточно большим количеством побочных действий (прежде всего, связанных с нарушением функции печени), а кроме того, весьма дорог.

В Южной Корее показана высокая (80%) эффективность в качестве III линии эрадикации режима, включающего ИПП, амоксициллин и моксифлоксацин [10]. Возможно и использование в составе данной схемы левофлоксацина [6;8].

В ряде случаев при высокой резистентности Нр к метронидазолу рекомендуется замена его на фуразолидон. Во многих развитых странах данный препарат не используется в связи с высокой токсичностью. Тем не менее, можно говорить о достаточно высокой эффективности подобных режимов [24]. Доза препарата должна составлять 200 мг 2 р. в сутки, так как более низкие дозы характеризуются значительно более низкой эффективностью [12]. Резистентность Hp к фуразолидону развивается медленно и составляет 1,0-1,8% [1].

Каков уровень резистентности Нр к антимикробным препаратам в России? Данные по этому поводу весьма немногочисленны. Можно упомянуть исследование, проведенное в Восточной Европе и включающее российские данные [7]. Результаты представлены в таблице.

Таблица 1
Резистентность H. pylori в странах Восточной Европы

Антибактериальные препараты в схемах лечения хеликобактериоза у детей

Автор: Щербаков П.Л. (ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗМ)

Для цитирования: Щербаков П.Л. Антибактериальные препараты в схемах лечения хеликобактериоза у детей // РМЖ. 2003. №2. С. 49

Со времени открытия микроорганизмов, обитающих на поверхности слизистой оболочки желудка – Helicobacter pylori прошло более 17 лет. За эти годы в корне изменилось отношение к этиопатогенетическим аспектам развития воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, в первую очередь, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастрита. Инфекционная природа язвенной болезни в наши дни уже не вызывает сомнения и является основной причиной ее развития наряду с другими факторами, сохраняющими свою актуальность (алиментарным, аллергическим, иммунологическим, наследственным).

Проводимые во многих странах мира исследования подтвердили соответствие свойств H. pylori постулатам Коха, определяющим инфекционного агента того или иного заболевания. Более того, в настоящее время доказана прямая зависимость воздействия H. pylori на слизистую оболочку желудка и возникновение злокачественных новообразований желудка.
На протяжении истории изучения инфекции H. pylori учеными и исследователями многих стран отрабатывались различные подходы к терапии воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с этим микроорганизмом. Изучалась эффективность использования как монокомпонентной схемы лечения антибиотиками, так и комбинации препаратов разных групп. В результате этих исследований было показано, что одни антибактериальные препараты не способны оказывать свое воздействие в условиях обитания H. pylori (в кислой среде желудка), для эффективного применения других больным было необходимо принимать очень большие дозы препарата, а при применении третьих быстро развивалась резистентность микроорганизма к используемым лекарственным средствам. Тем не менее к настоящему времени разработаны такие схемы лечения, которые способны эффективно бороться с H. pylori, добиваясь его полной эрадикации (уничтожения) в короткие сроки, и достигать длительной ремиссии заболевания.
Для эффективного лечения гастроэнтерологических заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией, необходимо применение специфических антибактериальных препаратов. Учитывая ту экологическую нишу, которую занимают эти микроорганизмы, проводимая антибактериальная терапия должна отвечать некоторым требованиям, а именно:
1. Используемые препараты должны эффективно воздействовать на Н. pylori;
2. Антибиотики должны быть устойчивыми к действию агрессивной кислой среды желудка;
3. Они должны обладать способностью проникать под слой желудочной слизи;
4. Иметь локальное действие в области слизистой оболочки;
5. Быстро выводиться из организма, не накапливаясь в других тканях и органах.
Хеликобактерии, являясь микроаэрофилами, способны нормально функционировать только в привычной среде обитания – на поверхности слизистой оболочки под слоем слизи. Вне организма они крайне чувствительны практически к любому агрессивному воздействию (алкоголь, атмосферный воздух, антибактериальные препараты, действующие на грамотрицательную флору).
Однако желудочная слизь, изменения рН среды в просвете желудка и непосредственной близости от Н. pylori во многом меняют действие лекарственных препаратов. Эти условия значительно сужают круг препаратов, используемых для лечения хеликобактериоза. Проблема лечения хеликобактериоза у взрослых, по сведению некоторых авторов, решается назначением короткого курса (3–4 дня) комбинации антибиотиков в пределах максимально разрешенных доз [1,2,3,4,5], что, однако, неприемлемо в педиатрии. В то же время у детей с гастродуоденальной патологией, обусловленной наличием хеликобактерий, появляются изменения биоценоза желудочно–кишечного тракта. Так, рядом авторов был выявлен значительный дефицит лактобацилл и бифидофлоры с одновременным нарастанием уровня условно–патогенных микроорганизмов на фоне хронических гастродуоденальных заболеваний, выраженность нарушений нарастала при проведении антибактериальной терапии [3,6]. В конце 80–х годов, на заре «эпохи хеликобактериоза» считалось, что для эффективного лечения хронических воспалительных заболеваний восходящего отдела пищеварительного тракта достаточно назначения одного препарата (монотерапия) или двойной терапии. Для этих целей обычно использовался метронидазол в сочетании с коллоидным субцитратом висмута или полусинтетическими антибиотиками пенициллинового ряда в возрастных дозировках. Лечение проходило в среднем 14–28 дней и приводило к эрадикации у 70–80% детей. Однако длительный курс лечения, широкое и не всегда оправданное назначение антибиотиков при гастродуоденитах и язвенной болезни у детей и взрослых привело к тому, что уже к 1991 году использование одного или двух препаратов не вызывало эрадикацию. Для эффективного лечения хеликобактериоза в схему терапии были включены другие антибиотики. Следует отметить, что использование коллоидного субцитрата висмута замедляет процессы всасывания некоторых антибактериальных препаратов (тетрациклин, кларитромицин, амоксициллин), способствуя тем самым повышению их концентрации в желудочном содержимом – месте приложения при лечении хеликобактериоза. В 1992–94 гг. наиболее эффективной являлась тройная схема лечения, включающая коллоидный субцитрат висмута 120 мг 3 раза в день, метронидазол 20 мг/кг/сутки в 3 приема, амоксициллин 30 мг/кг 3 раза в день. Однако уже с середины 1994 года степень эрадикации от проводимой терапии снизилась и составляла всего 46,4%, а реинфицирование у вылеченных ранее детей наступало через 1–4 месяца [3,5,8].
Учитывая увеличение количества резистентных к метронидазолу штаммов, активно проводились исследования с использованием новых эффективных антибактериальных препаратов, позволяющих добиться хороших результатов при эрадикационной терапии H. pylori. В итоге этих исследований был сформулирован ряд положений, представленных на заседании рабочей группы по изучению Helicobacter pylori Европейского общества педиатров, гепатологов и диетологов (H. pylori Working Group of the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHN) в октябре 2000 г. В частности, в этих рекомендациях отдается предпочтение использованию эрадикационных трехкомпонентных схем, сочетающих ингибиторы протонной помпы и два антибиотика, одним из которых является кларитромицин.
В соответствии с этими рекомендациями на IX съезде педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития» (февраль 2000 года, Москва) были приняты и утверждены схемы лечения хеликобактериоза у детей.
К препаратам, рекомендованным для использования у детей с 5–летнего возраста в эрадикационной терапии, относятся следующие:
Различные комбинации этих препаратов позволили составить следующие схемы лечения хеликобактериоза:
I Однонедельная тройная терапия с препаратом висмута:
1. – Субцитрат висмута;
– Амоксициллин или кларитромицин;
– Нифуратель/фуразолидон.
2. – Субцитрат висмута;
– Кларитромицин;
– Амоксициллин.
II Однонедельная тройная терапия с блокаторами Н+, К+–АТФ–азы:
1. – Омепразол;
– Кларитромицин;
– Нифуратель/фуразолидон.
2. – Омепразол;
– Кларитромицин;
– Амоксициллин.
III Однонедельная квадротерапия:
– Субцитрат висмута;
– Амоксициллин или кларитромицин;
– Нифуратель/фуразолидон;
– Омепразол/ранитидин.
Квадротерапия рекомендуется для лечения штаммов, резистентных к антибиотикам, при неудачном предыдущем лечении или в том случае, когда определение чувствительности штамма микроорганизма не представляется возможным.
Основным препаратом для лечения инфекции H. pylori у детей является коллоидный субцитрат висмута, с которым сочетаются антибиотики – амоксициллин или различные макролиды. К сожалению, популярные еще совсем недавно схемы, сочетающие субцитрат висмута, антибиотик и метронидазол, за последние годы начали утрачивать свою эффективность. Это происходит из–за появления штаммов, резистентных к лекарственным препаратам. H. pylori не развивают резистентности к препаратам висмута, практически нет резистентности к амоксициллину (описаны всего несколько штаммов, в том числе 2 – в России, не чувствительных к этому антибиотику). В то же время постоянно увеличивается число штаммов, резистентных к метронидазолу и кларитромицину (а также, учитывая перекрестную резистентность H. pylori, и к другим макролидам). В настоящее время количество резистентных штаммов у детей к метронидазолу превышает 42%, а к кларитромицину – 12%. Появились штаммы с комбинированной резистентностью к метронидазолу и антибиотикам. Именно поэтому в последнее время уделяется большое внимание разработке новых альтернативных схем лечения хеликобактериоза. Метронидазол из существующих схем исключается, а вместо него все более широко применяется Макмирор и фуразолидон. Эти препараты впервые стали использоваться в гинекологии для лечения штаммов хламидий, резистентных к метронидазолу.
Достаточно много работ было посвящено исследованию эффективности фуразолидона на H. pylori в составе эрадикационных схем. Фуразолидон является эффективным средством, к которому практически не вырабатывается резистентность у H. pylori. Однако применение этого препарата имеет ряд ограничений. В частности, в ряде стран (Япония, Корея, Ливан, Италия) применение фуразолидона было запрещено или сильно ограничено из–за возможных мутагенных свойств, которые обнаруживались при исследованиях на животных. Однако ВОЗ разрешает использовать этот препарат короткими курсами. Другими существенными недостатками фуразолидона являются неудовлетворительные органолептические свойства (при приеме этого препарата многие дети жалуются на горечь во рту, тошноту). Кроме того, для достижения оптимальной концентрации препарата в организме его нужно принимать четыре раза в день, в отличие от других компонентов эрадикационной терапии. Эти качества фуразолидона значительно снижают комплаентность всей схемы лечения и тем самым – эффективность проводимой эрадикации. Другим препаратом из группы нитрофурановых является Макмирор (нифуратель). Этот препарат по своему действию напоминает фуразолидон, но в отличие от последнего он безопасен даже при длительном применении. Кроме того, он обладает хорошими органолептическими свойствами и при приеме не вызывает неприятных ощущений, горечи или тошноты. Период полувыведения препарата достаточно велик, что позволяет применять Макмирор 2 раза в день, как и остальные компоненты антихеликобактерной терапии. Проведено уже достаточно большое количество исследований по применению эрадикационных схем с Макмирором в качестве второго антибиотика [9,10,11]. В настоящее время Макмирор включен в рекомендации Союза педиатров России по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с хеликобактериозом у детей.
Как показали результаты собственных исследований, эффективность схем лечения с применением Макмирора в сочетании с субцитратом висмута и амоксициллином составляет более 84%.
Амоксициллин является высокоэффективным лекарственным препаратом, по отношению к H. pylori к нему практически не развивается резистентность. Однако применение этого антибиотика ограничено, с одной стороны, выраженным воздействием на микрофлору кишечника. С другой стороны, применение антибиотиков пенициллинового ряда ограничивается высокой частотой развития аллергических реакций.
Именно поэтому антибиотиками выбора при лечении H. pylori инфекции остаются макролиды. В группе макролидов для лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori, как препарат первого эшелона рекомендован кларитромицин. Этот препарат устойчив к действию соляной кислоты желудка, быстро всасывается в желудочно–кишечном тракте независимо от приема пищи. Биодоступность кларитромицина у детей при назначении в дозе 7,5 мг/кг составляет 52–55%. Пиковая концентрация в плазме крови и ПФК (площадь под фармакокинетической кривой) возрастают при приеме препарата во время еды на 28 и 42% соответственно [12]. Наибольший эффект от применения макролидов показали схемы, сочетающие ингибиторы протонной помпы и макролиды. Эффективность применения кларитромицина в эрадикационных схемах при хеликобактериозе обусловлена благоприятным фармакокинетическим взаимодействием при сочетании кларитромицина с ингибиторами протонной помпы. Кларитромицин ингибирует метаболизм омепразола, а омепразол, в свою очередь, ингибирует метаболизм кларитромицина, следствием чего является увеличение концентраций обоих препаратов в плазме крови и возникновение кумуляционного эффекта при их применении [13].
Ограничением применения антибиотиков в схемах лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori является развитие резистентности этих микроорганизмов к применяемым препаратам. К настоящему времени чувствительность H. pylori к кларитромицину в ряде стран Западной Европы составляет 83–89%, но этот показатель снижается. Это обусловлено, с одной стороны, необоснованным назначением макролидов при лечении различных инфекционных заболеваний, с другой – развитием точечных мутаций 23S рибосомальной РНК у H. pylori при проведении предыдущих эрадикационных мероприятий, не приведших к полному уничтожению микроорганизма. Однако несмотря на увеличивающееся количество штаммов, резистентных к кларитромицину, эрадикационные схемы на основе этого антибиотика в сочетании с омепразолом остаются и по сей день ведущими в различных исследованиях и позволяют достигать эрадикации у 82–88% больных [14].
Таким образом, эффективность проведения эрадикационной терапии заболеваний, ассоциированных с инфекцией H. pylori, во многом зависит от грамотно проведенной антибиотикотерапии в схемах эрадикации, учитывающей как фармакокинетическое действие препаратов, так и социально–экономические аспекты проводимого лечения.

Литература
1. Atherton JC; Hudson N; Kirk GE; et al.Amoxycillin capsules with omeprazole for the eradication of Helicobacter pylori. Assessment of the importance of antibiotic dose timing in relation to meals.//AU: // Aliment Pharmacol Ther.– 1994.– Oct. 8(5).– P. 495–8..
2. Sobhani I; Chastang C; De Korwin JD; et al.Antibiotic versus maintenance therapy in the prevention of duodenal ulcer recurrence. Results of a multicentric double–blind randomized trial./ // Gastroenterol Clin Biol.– 1995.– Mar. –19(3).– P. 252–8.
3. Sieber CC; Frei R; Beglinger C; et al. Helicobacter pylori resistance against metronidazole in Switzerland: implications for eradication therapy? / // Schweiz Med Wochenschr.– 1994.– Aug 9. 124(31–32).–P.1381–4.
4. Marshall B.J., Warren J.R. Unindencifield curved bacilli in the stomach of patient with gastritis and peptic ulceration. // Lancet.– 1984.– v.1.– p.1311.
5. O’Connor HJ. Eradication of Helicobacter pylori.// AADE Ed J.– 1994.– Dec. 6 Suppl 1P.– S113–9.
6. Лыкова Е.А., Сидоренко С.В., Бондаренко В.М. и др.Антибактериальная терапия и коррекция микроэкологических нарушений при хеликобактериозе у детей. / // Диагностика и лечение.– 1996.– № 12.– С.75– 77
7. Zala G; Wirth HP; Bauer S; et al. Eradication of metronidazole–resistant Helicobacter pylori: is omeprazole/amoxicillin a therapeutic alternative? Schweiz Med Wochenschr.– 1994.– Aug 9. 124(31–32).– P. 1385–90.
8. Хроническй гастрит / Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. // Амстердам.– 1993.– 362 с.
9. Лазутина Т. А., Христ А. А.Эффективность эрадикационной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Российский журн. гастроэнт и гепат. 2003, № 3, приложение 19, с. 28
10. Малямова Л.Н., Глазырина Н.В., Юрченко Е.Ю./Сравнительная эффективность схем антихеликобактерной терапии у детей с заболеваниями гастродуоденальной области.// Российский журн. гастроэнт и гепат. 2003, № 3, приложение 19, с. 48
11. Щербаков П.Л., Вартапетова Е.Е., Салмова В.С. и соавт./Сравнительная оценка эффективности и безопасности препаратов висмута у детей.// Российский журн. гастроэнт и гепат. 2003, № 3, приложение 19, с. 56–59
12. Gan V.N., Chu S.Y. et al. Pharmacokinetics of a clarithromycin suspension in infant and children. Antimicrob. Agents Chemother., 1992, 36^ 2478–2480.
13. Mainz D., Borner K., Koeppe P. et al. Parmacokinetics of lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin after simultaneous and single administration. In: The 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto, 1997: abstr. A.–120A.
14. Huang J.–Q., Hunt R.H. The importance of clarithromycin dose in the management of Helicobacter pylori infection: a meta–analysis of triple therapies with a proton pump inhibitor, clarithromycin and amoxycillin or metronidazole. Aliment. Pharmacol. Ther. 1999: 13: 719–729.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), эзофагит и метаплазия пищевода (пищевод Бар.

Смотрите еще:

  • Язва желудка гигантская Медицинские интернет-конференции Особенности клинической картины гигантских язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Научный руководитель: д.м.н., профессор Дубошина Т.Б. ГБОУ ВПО […]
  • Как приучить ребенка спать на животе Как приучить ребенка спать на животе Как научить ребенка спать на животе? Страхи перед СДС. Перейти на страницу: Сообщение ленчик » Вт авг 16, 2005 19:12 Сообщение Леля » Ср авг […]
  • Как вылечить хеликобактер пилори прополисом Как избавиться от хеликобактер пилори без убойных антибиотиков? Некоторое время назад нашли у меня эту бактерию, но в малых количествах, на фоне эрозивного гастрита, выписали антибиотики, […]
  • Метронидазол при лечение язвы Метронидазол при гастрите и язве — инструкция Главная » Лечение гастрита » Метронидазол при гастрите и язве — инструкция Метронидазол — первое активное вещество, которое в своё время было […]
  • Сигмовидная кишка язвы Сигмовидная кишка язвы Существует группа заболеваний, проявляющихся в виде солитарных язв или локального воспаления с изолированными язвами. К таким заболеваниям относятся […]
  • Ушиб живота без боли Травмы и хирургические заболевания органов брюшной полости. Среди контингента пациентов хирургического стационара более 50% составляют пациенты с острыми хирургическими заболеваниями […]