Химиотерапия при 4 стадии рака прямой кишки

Оглавление:

Спорные вопросы адъювантной химиотерапии рака прямой кишки второй стадии Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Федянин М.Ю.

Тезисы статьи: При II и III стадии рака прямой кишки (cT3/сТ 4 или cN+) в большинстве случаях стандартным подходом в лечебной тактике является сочетание хирургического и предоперационного химиолучевого лечения. Такой подход позволяет значимо снизить частоту рецидивов болезни, а в некоторых исследованиях приводит к улучшению общей выживаемости. Однако в течение последующих 10 лет от 30% при IIa до 70% больных при IIIc стадии погибают от прогрессирования болезни. При этом прогрессирование заболевания у большинства реализуется через отдаленное метастазирование, что диктует необходимость совершенствования системной терапии. Основным методом профилактики отдаленного метастазирования при ранних стадиях болезни является адъювантная химиотерапия . Однако к настоящему времени данные об эффективности послеоперационного лечения при раке прямой кишки после предоперационной химиолучевой терапии остаются противоречивыми. Настоящий обзор литературы посвящен анализу результатов исследований, посвященных оценке эффективности адъювантной химиотерапии у больных раком прямой кишки после проведенного предоперационного лечения при II стадии болезни.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Федянин М.Ю.,

Текст научной работы на тему «Спорные вопросы адъювантной химиотерапии рака прямой кишки второй стадии»

Локализованный рак прямой кишки

Спорные вопросы адъювантной химиотерапии рака прямой кишки второй стадии

Тезисы статьи: При II и III стадии рака прямой кишки (оГ3/сТ 4 или cN+) в большинстве случаях стандартным подходом в лечебной тактике является сочетание хирургического и предоперационного химиолучевого лечения. Такой подход позволяет значимо снизить частоту рецидивов болезни, а в некоторых исследованиях приводит к улучшению общей выживаемости. Однако в течение последующих 10 лет от 30% при IIa до 70% больных при IIIc стадии погибают от прогрессирования болезни. При этом прогрессирование заболевания у большинства реализуется через отдаленное метастазирование, что диктует необходимость совершенствования системной терапии. Основным методом профилактики отдаленного метастазирования при ранних стадиях болезни является адъювантная химиотерапия. Однако к настоящему времени данные об эффективности послеоперационного лечения при раке прямой кишки после предоперационной химиолучевой терапии остаются противоречивыми. Настоящий обзор литературы посвящен анализу результатов исследований, посвященных оценке эффективности адъювантной химиотерапии у больных раком прямой кишки после проведенного предоперационного лечения при II стадии болезни.

Ключевые слова: рак прямой кишки, адъювантная химиотерапия

Федянин Михаил Юрьевич (Fedyanin Mikhail), к.м.н., врач-онколог отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБНУ «Российский онкологический цент имени Н. Н. Блохина», +7 (905) 704-33-18, [email protected]

При II и III стадии рака прямой кишки (сТ3/сТ 4 или cN+) в большинстве случаях стандартным подходом в лечебной тактике является сочетание хирургического и предоперационного химиолучевого лечения. Такой подход позволяет значимо снизить частоту рецидивов болезни, а в некоторых исследованиях приводит к улучшению общей выживаемости. [1-3]. Однако в течение последующих 10 лет от 30% при IIa до 70% больных при IIIc стадии погибают от прогрессирования болезни. При этом про-грессирование заболевания у большинства реализуется через отдаленное метастазирование, что диктует необходимость совершенствования системной терапии. Основным методом профилактики отдаленного метастазирования при ранних стадиях болезни является адъювантная химиотерапия. Теоретически последняя рассматривается как метод эрадикации микрометастазов и значимо повышает продолжительность жизни больных с III стадией рака ободочной кишки. Однако к настоящему времени данные об эффективности послеоперационного лечения при раке прямой кишки после предоперационной хими-олучевой терапии остаются противоречивыми, особенно при II стадии болезни (T3-4N0). В настоящем обзоре литературы представлен анализ результатов исследований, посвященных оценке эффективности адъювантной химиотерапии у больных раком прямой кишки после проведенного предоперационного лечения при II стадии болезни.

Данные рандомизированных проспективных исследований

Напомним, что метаанализ 21 рандомизированного исследования адъювантной химиотерапии при раке прямой кишки, проведенный группой Cochrane, показал, что адъювантная химиотерапия значимо (на 17%) снижает риск прогрессирования у больных раком прямой кишки II-III стадии, которым не проводилось предопера-

ционное лечение [4]. Однако только одно исследование, вошедшее в анализ, определяло роль адъювантной химиотерапии и при II стадии рака прямой кишки—QUASAR 2007. В данной работе проведен поданализ, который показал снижение риска прогрессирования болезни при проведении адъювантной химиотерапии комбинацией фторурацила и лейковорина на 31% при II стадии рака прямой кишки, при этом значимое снижение риска про-грессирования отмечено в первые 2 года наблюдения. Учитывая небольшое число больных, вошедшее в подана-лиз, уменьшение риска смерти на 20% в группе с адъю-вантным лечением было статистически не значимым [5].

Однако в последнее десятилетие все шире стала применяться предоперационная (химио) лучевая терапия. Одним из наиболее цитируемых исследований по оценке роли предоперационной химиолучевой и адъювантной химиотерапии является исследование EORTC 22921. В исследовании было рандомизировано 1011 больных раком толстой кишки Т 3-4№любоеМ0: в 1 группе проводилась предоперационная лучевая терапия, во 2 — предоперационная химиолучевая терапия, в 3 — предоперационная лучевая и адъювантная химиотерапия и в 4 — предоперационная химиолучевая и адъювантная химиотерапия. Адъювантная химиотерапия включала в себя 4 курса лечения препаратами лейковорин и 5-фторурацил. Применение адъювантной химиотерапии позволило незначимо увеличить 5-летнюю общую выживаемость с 63,2% до 67,2% (р=0,12, ОР 0,85) и выживаемость без прогрессирования с 52,2% до 58,2% (р=0,13, ОР 0,87) [6, 7]. В 2014 году в журнале Lancet были опубликованы обновленные данные исследования EORTC 22921 с медианой наблюдения 10 лет. Не подтвердились ранее доложенные находки об эффективности адъювантной химиотерапии при снижении показателя T (ОР 0,89). Это, как считают авторы, связано с увеличением числа смертей не связанных с раком прямой кишки [8]. Кроме этого применялся субоптимальный режим адъювантной химиотерапии — 4 курса по схеме 5-фторурацил + лейковорин и только

OF MALIGNANT TUMOURS

43% больных сумело закончить послеоперационное лечение. Более четверти больных не начало адъювантную химиотерапию в связи с послеоперационными осложнениями, прогрессированием заболевания, невозможности удаления первичной опухоли или в связи с отказом пациента [9]. Таким образом, результаты данного исследования не являются оптимальными для определения необходимости адъювантной химиотерапии при II стадии болезни при раке прямой кишки.

В исследовании итальянских авторов, было рандоми-зировано 665 больных с местно-распространенным раком прямой кишки в группы с или без адъювантной химиотерапией после проведенного предоперационного химио-лучевого лечения. Адъювантная химиотерапия включала в себя 6 курсов лечения с включением препаратов лейко-ворина и 5-фторурацила. Только 55% больных получили более половины запланированного послеоперационного лечения, а четверть больных так и не начала адъювантную терапию. Медиана наблюдения за больными составила 10 лет. При длительном периоде наблюдения, как и в исследовании EORTC, авторы показали отсутствие различий в 10-летней общей выживаемости между группами сравнения (63,4% и 63%, с и без адъювантной химиотерапии соответственно) независимо от стадии болезни [10].

В многоцентровом рандомизированном исследовании PROCTOR/SCRIPT было включено 470 больных раком прямой кишки II или III стадией, 238 из которых проведена адъювантная химиотерапия с включением 5-фторурацила и лейковорина или капецитабина, оставшиеся пациенты были оставлены под динамическим наблюдением. Предоперационное лечение включало хи-миолучевую терапию или короткий курс только лучевой терапии. И хотя показатели 5-летней общей выживаемости не различались (75,9% и 74,4% без и с адъювантной химиотерапией соответственно), показатели 10-летней общей выживаемости были практически на 10% выше в группе с адъювантной химиотерапией (55,8% и 65,1%). Наилучшие показатели выживаемости от добавления адъювантной химиотерапии были в группе с локализацией опухоли выше 10 см (ОР 0,568, р=0,045). Выполненный поданализ в зависимости от поражения лимфоузлов, не выявил позитивного влияния адъювантной химиотерапии при II стадии заболевания (0Р=0,9) [11]. Отметим высокое, в сравнении с аналогичными исследованиями, число больных завершивших адъювантное лечение — 77,1%. Однако исследование было досрочно завершено в связи с низкими темпами набора больных. Планировалось включить в исследование 840 больных. Таким образом, возможно, полученные тенденции к увеличению выживаемости при назначении адъювантной химиотерапии при большем количестве больных реализовались бы в статистически значимые различия.

Из неопубликованных результатов рандомизированных исследований отметим, исследование E3201, набор в которое был закрыт после включения 225 пациентов из запланированных 3150, так как было инницировано альтернативное исследование этой же исследовательской группой — E5204. Однако анализ результатов лечения включенных в исследование больных не выявил различий в общей выживаемости между наблюдением или адъю-вантной химиотерапией фторпиримидинами, оксалипла-тин—или иринотекан-содержащей химиотерапией [12].

Таким образом, анализируя в совокупности данные рандомизированных исследований можно прийти к вы-

воду, что одной из основных проблем, связанных с проведением адъювантной химиотерапии является низкий показатель соблюдение больными необходимой схемы послеоперационного лечения. Только 43-77% завершают необходимое лечение. Так же отмечено, что уменьшение длительности предоперационной лучевой терапии не приводит к улучшению соблюдения режима адъювантной химиотерапии [13, 14]. Во всех исследованиях отмечено отсутствие эффекта адъювантной химиотерапии при II стадии болезни. Другим возможным объяснением недостаточных различий в выживаемости являются сроки начала адъювантной химиотерапии. В отличие от рака ободочной кишки, где сразу после хирургического лечения начинается адъювантная химиотерапия, при раке прямой кишки после 5-6 недель предоперационной химиолучевой терапии пройдет еще 6-8 недель до выполнения оперативного вмешательства и еще в среднем 1 месяц до начала адъювант-ной химиотерапии. Ряд авторов считают, что за это время опухолевые клетки приспосабливаются к химиотерапев-тическому воздействию и повторное назначение только фторпиримидинов не дает положительного результата. Косвенно подтверждают это результаты ретроспективного исследования канадских авторов, в котором проанализированы данные 327 больных с местно-распространенным раком прямой кишки, кому проводилось химиолучевое лечение с последующей адъювантной химиотерапией. Было показано, что начало адъювантной химиотерапии в сроки до 6 недель с момента операции ассоциировано с лучшими показателями выживаемости по сравнению с ее отсрочкой до 6-8 недель с момента операции [15]. Возможно введение оксалиплатина в адъювантный режим могло бы привести к улучшению показателей выживаемости.

Роль оксалиплатина в адъювантной химиотерапии

Оценка роли оксалиплатин-содержащей адъювантной химиотерапии была проведена в рандомизированном исследовании CRONICLE. В исследование было включено 113 больных с местно-распространенным раком прямой кишки, которым на первом этапе проводилась хи-миолучевая терапия с последующей рандомизацией в зависимости от послеоперационного лечения. Половина пациентов дальнейшего лечения не получала, тогда как остальным проводилось 6 курсов режимом XELOX (ка-пецитабин и оксалиплатин). В исследование планировалось включить 800 больных, однако в связи с медленным набором исследование было досрочно завершено. Только 48% больным удалось завершить послеоперационное лечение. Трехлетние показатели выживаемости без про-грессирования были недостоверно выше в группе с адъювантной химиотерапией: 78% и 71%, ОР 0,8. Трехлетние показатели общей выживаемости практически не различались: 89% и 88%, ОР 1,1 [12]. Небольшое количество больных в исследовании и недостаточное время наблюдения не позволяют делать однозначных выводов об эффективности адъювантной химиотерапии.

В Южно Корейском исследовании II фазы 320 больных раком прямой кишки со стадией II (урТ3-4/урШ) или III (любая урТ/урШ-2) после предоперационного хи-миолучевого лечения были рандомизированы на две группы: 8 курсов адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX или 8 курсов адъювантной химиотерапии режимом лей-коворин и 5-фторурацил. Двухлетняя выживаемость без

Локализованный рак прямой кишки

прогрессирования в группе FOLFOX составила 89,7% против 78,1% в группе лейковорин/фторурацил (ОР 0,46, р=0,002). При этом эффект назначения режима FOLFOX сохранялся вне зависимости от стадии болезни [16].

Таким образом, введение оксалиплатина в адъю-вантное лечение для всей группы больных не привело к улучшению показателей выживаемости. Однако возможно химиотерапия эффективна лишь у небольшого числа больных.

Дифференцированный подход к назначению адъювантной химиотерапии

Применение дифференцированного подхода в назначении адъювантной химиотерапии в зависимости от ответа опухоли на химиолучевую терапию в настоящее время рассматривается как приоритетное направление исследований. В качестве прогностических факторов выступают такие признаки как: наличие метастазов в лимфоузлах после проведенной химиолучевой терапии (ypN+) или степень лечебного патоморфоза или уменьшение показателя Т (ypT). Так как наш обзор посвящен изучению роли адъювантной химиотерапии при II стадии, эффективность послеоперационного лечения при III стадии рака прямой кишки смотри в другом нашем обзоре [17].

Остается открытым вопрос о необходимости проведения адъювантной химиотерапии при полном лечебном патоморфозе опухоли вследствие проведенного предоперационного химиолучевого лечения. Ряд исследователей сообщают о выраженном благоприятном прогнозе таких пациентов [18, 19]. К примеру, в исследовании Pereira с соавторами среди 167 больных местно-распространен-ным раком прямой кишки у 16% удалось достичь полного исчезновения опухоли после проведенной предоперационной химиолучевой терапии. В дальнейшем этим пациентам не проводилась адъювантная химиотерапия. Пятилетняя общая выживаемость этих больных составила 100%, а выживаемость без прогрессирования 96% [19]. В аналогичном исследовании Govindarajan с соавторами, частота прогрессирования болезни среди 73 больных ypT0N0 составила всего 2,7%. Тогда как при ypT1-2N0 — уже 12,3%, при ypT3-4N0-24,2% [20].

В трех крупных ретроспективных анализах, применение адъювантной химиотерапии не улучшало отдаленные результаты в группе ypT0N0 [21-23] (таблица 1). Таким образом, по совокупности данных, отметим отсутствие выигрыша от назначения адъювантной химиотерапии при полном лечебном патоморфозе вследствие предоперационной химиолучевой терапии.

Что делать если мы достигаем II стадии при послеоперационном рестадировании? Ravi с соавторами провели ретроспективный анализ данных 128 больных с местно-распространенным раком прямой кишки, кому проводилась химиолучевая терапия и в гистологическом заключении послеоперационного материала не были выявлены метастазы в лимфоузлах (ypN0). Из них 58 больным была проведена адъювантная химиотерапия. Исследователи отметили схожие показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в группах с и без адъювантной химиотерапии [24]. Дальнейший подгрупповой анализ больных с ypN0, выполненный Huh JW с соавторами, показал, что адъювантная химиотерапия не приводит к увеличению выживаемости у пациентов и в группе ypT0-2N0. Эффективность адъювантной те-

рапии при T3-4N0 авторами не приведена [25]. Несмотря на ретроспективный одноцентровой дизайн исследования, авторы делают вывод о возможности отказа от проведения адъювантной химиотерапии у пациентов с полным лечебным патоморфозом и отсутствием метастазов в лимфоузлах после химиолучевого лечения. Аналогичные результаты были получены при анализе результатов лечения 324 пациентов с ypN0 после химиолучевой терапии и хирургического лечения в исследовании Govindarajan с соавторами. Применение адъювантной химиотерапии не привело к увеличению 5-летней выживаемости без прогрессирования [20]. В ретроспективной работе Kai-yun You с соавторами проведен анализ результатов лечения 160 больных с местно-распространенным раком прямой кишки с ypN0 после химиолучевой терапии и хирургического лечения. Для всех пациентов применение адъювантной химиотерапии привело к увеличению 5-летней общей выживаемости: 85,5 против 67,4% (Р=0,052). Отмечено, что в группе ypT0-2N0 5-летние показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости не различались между пациентами с и без адъювантной химиотерапии (5-летняя общая выживаемость: 93,7% против 83,7%, р=0,4). В группе с плохим ответом на предоперационное лечение (ypT3-4N0) добавление адъювантной химиотерапии было ассоциировано с более высокими показателями выживаемости в сравнении с наблюдением (5-летня общая выживаемость: 81,1% против 49,3%, р=0,026) [26].

Таким образом, при формально II стадии по данным послеоперационного рестадирования, эффективность адъювантной химиотерапии остается под вопросом. Возможно необходимо ориентироваться на послеоперационный показатель T.

Результаты крупного ретроспективного исследования были доложены на ASCO в 2011 году. Проведен анализ данных 1363 больных местно-распространенным раком прямой кишки, кому проводилась предоперационная химиолучевая терапия. Из них 565 (41,5%) больным проводилась адъювантная химиотерапия. Медина наблюдения составила 53 месяца. При проведении адъювантной химиотерапии во всей группе больных отмечалась тенденция к более высоким показателям общей выживаемости (р=0,1). При подгрупповом анализе была выявлено улучшение выживаемости от назначения адъювантной химиотерапии в группах с ypN+ (5-летняя ОВ 46% против 27%, р

Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970

Лечение рака толстой кишки

Основным способом радикального лечения рака толстой кишки является хирургическое удаление злокачественной опухоли и пораженных метастазами окружающих тканей. На 2-3-й стадии рака толстой кишки чаще всего применяют комбинированное лечение: операция плюс химиотерапия, иногда и лучевая терапия.

Лучевая терапия

Некоторые виды колоректального рака, особенно расположенные в нижнеампулярном отделе прямой кишки и анального канала, чувствительны к облучению, поэтому предварительное проведение лучевой терапии до операции позволяет:

  • уменьшить размер удаляемой опухоли,
  • снизить вероятность рецидивирования и метастазирования опухоли.

Послеоперационное облучение также используется при больших размерах опухоли толстой кишки и при распространении опухоли за пределы кишечной стенки с целью профилактики рецидивов опухоли.

Химиотерапия рака толстой кишки

Самостоятельное использование радиотерапии и химиотерапии при опухолях толстого кишечника малоэффективно и применяется лишь в тех случаях, когда оперативное вмешательство невозможно по техническим показаниям (обширный опухолевый конгломерат, вовлекающие различные органы и отделы кишечника) или по медицинским основаниям (серьезные сопутствующие заболевания, являющиеся противопоказаниями к операции).

Химиотерапия при колоректальном раке:

  • Применяется до операции (неоадъювантная химиотерапия) с целью уменьшения размеров опухоли.
  • После операции (адъювантная химиотерапия). Адьювантная химиотерапия при раке толстой кишки позволяет уменьшить вероятность рецидива.

Препараты для химиотерапии рака кишки

В химиотерапии колоректального рака на протяжении практически сорока лет единственным лекарственным средством с доказанной эффективностью был 5-фторурацил. Действие 5-фторурацила усиливается при его комбинировании с лейковорином. Сейчас международными рекомендациями разработаны и широко применяются несколько протоколов на основе этой комбинации, а также с использованием альтернативных современных средств химиотерапии (иринотекан, оксалиплатин, ралтитрексид, фторафур, капецитабин, авастин, эрбитукс).

Химиотерапевты Европейской клиники всегда очень тщательно подходят к проблеме выбора оптимальной схемы терапии рака толстой кишки с учетом состояния здоровья пациента, сопутствующих заболеваний, эффективности ранее проведенного лечения.

В зависимости от соматического состояния пациента и вида рака толстой кишки препараты могут использоваться и в виде монотерапии, и в различных комбинациях. Принципиально новыми лекарственными препаратами, угнетающими рост сосудов в опухоли являются бевацизумаб и регорафениб. При неэффективности химиопрепаратов могут использоваться и химерные моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста – цетуксимаб.

Восстановление после химиотерапии

Большинство побочных эффектов химиопрепаратов после завершения лечения довольно быстро проходят. Но некоторые сохраняются надолго. Это зависит от типа применявшихся химиопрепаратов, их дозировок и продолжительности курса, наличия у пациента сопутствующих проблем со здоровьем, индивидуальной реакции организма на препараты.

Вы получите подробные рекомендации от врача по поводу того, как правильно питаться и организовать свой образ жизни в ближайшее время, когда можно вернуться к работе и физической активности.

Многие химиопрепараты оказывают сильное влияние на репродуктивную систему, поэтому, если вы планируете ребенка, придется повременить. Врач расскажет о том, когда можно планировать зачатие, какими средствами контрацепции лучше пользоваться до этого.

Химиотерапия ослабляет иммунную систему. При первых признаках инфекции (повышенная температура, кашель, одышка, диарея, сыпь на коже) нужно немедленно обратиться к врачу.

Хирургические методы лечения

В Европейской клинике есть все для проведения уникальных по своей структуре операций при раке кишки, в том числе с помощью малоинвазивной лапароскопической хирургии. Хирурги-онкологи клиники используют современные методики и техники выполнения вмешательств. В работе используются шовные материалы последнего поколения. Узнайте подробнее о наших возможностях хирургического лечения онкологии кишки.

Когда невозможно удалить первичную опухоль, и имеется риск развития грозных осложнений связанных с опухолью, мы проводим и паллиативные операции. Среди них:

  • наложение обходного анастомоза,
  • наложение кишечной стомы — илеостома, трансверзостома, сигмостома
  • и ряде других.

При развитии асцита или гидроторакса возможно дренирование соответственно брюшной и плевральной полостей с целью удаления жидкости.

По окончанию курса лечения колоректального рака врач расскажет вам, с какой частотой необходимо проходить обследования, а также даст рекомендации по снижению рисков рецидива.

Восстановление после хирургического лечения

Продолжительность реабилитационного периода зависит от типа и объема хирургического вмешательства, состояния здоровья пациента. Если врач наложил постоянную колостому, придется научиться правильно за ней ухаживать.

Профилактика рецидива после лечения колоректального рака

После лечения рака толстой кишки возможен рецидив. Кроме того, пациенты, у которых наступила ремиссия, имеют повышенный риск рака желудка, желчных протоков, матки, почек и мочеточников.

Существуют некоторые меры, которые помогают снизить риск рецидива:

  • Соблюдайте рекомендации врача. Вовремя являйтесь на осмотры и проходите обследования. Это поможет вовремя выявить рецидив и повысит шансы на его успешное лечение. Обычно периодические обследования включают колоноскопию, компьютерную томографию, анализы крови на онкомаркеры.
  • Откажитесь от курения.
  • Поддерживайте здоровый вес.
  • Поддерживайте физическую активность.
  • Придерживайтесь здоровой диеты. Ограничьте потребление мяса, отдавайте предпочтение продуктам растительного происхождения.
  • Избегайте алкоголя.

Химиотерапия рака толстой кишки

Колоректальный рак — так обозначается совокупность рака прямой и ободочной кишки, последнее десятилетие «штурмует высоту», прочно заняв третье место среди всех злокачественных опухолей, и прибавив более 20% к росту заболеваемости. За год его выявляют у 65 тысяч россиян, преимущественно перешагнувших 65-летие, тем не менее, не жалеет он и 40-летних. Опухоль прямой кишки течёт агрессивнее и лечится труднее. У мужчин почти одинаково часто поражается опухолью ободочная и прямая кишки, у женщин рак прямой кишки формируется в полтора раза реже.

Варианты выбора химиотерапевтического лечения

Выбор лечения диктуется размерами опухоли в кишке и наличием вторичных отсевов — метастазов. Сегодня хирургия настолько шагнула вперёд, что даже при метастатическом поражении печени можно надеяться на благоприятный исход.

По сравнению с началом нынешнего века химиотерапия колоректального рака (КРР) сегодня стала применяться значимо шире. Проводится не только профилактическое лечение после операции, но и до операции вместе с лучевой терапией и в одиночку, вместо операции.

Достижения фармакологии века текущего практически обновили противоопухолевое лечение большинства злокачественных опухолей. Но химиотерапия рака толстой кишки, как и в прошлом веке, зиждется на таких отнюдь не «китах», как фторурацил и его «усилитель» лейковорин. К этому уже вечному дуэту группы фторпиримидинов присоединяют новые препараты, потому что новые самостоятельно и без дуэта не способны увеличить продолжительность жизни. В этой лекарственной компании оказались и оксалиплатин, и иринотекан, и бевацизумаб, и цетуксимаб.

Выбирать можно и то, и это, но даже клинические рекомендации не отвечают на вопрос «что лучше?». Предлагается ориентироваться на переносимость лечения и финансовые возможности. При явной недостаточности результативности комбинации имеют звучные иностранные FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, FLOX и так далее, главное в имени всегда есть «F» и «L», фторурацил и лейковорин. Разница только в третьем компоненте и способе введения фторурацила: недолго полежать под капельницей, в течение пары суток ходить с дозатором или просто проглотить.

В химиотерапии рака толстой кишки есть странности, к примеру, после операции для профилактического лечения не используют иринотекан, бевацизумаб и цетуксимаб, а при раке прямой кишки ещё и оксалиплатин, потому что они не улучшают показатели выживаемости пациентов.

При распространённой опухоли и метастазах перечисленные препараты неэффективны и поодиночке, без традиционных фторурацила и лейковорина. Но клинические исследования этих препаратов при метастазах или не удалённой опухоли, естественно, вместе с фторпиримидиновым дуэтом, продемонстрировали некоторое увеличение продолжительности жизни. Как так получается? Но от результатов исследования не отмахнуться, а они показывают прирост на несколько месяцев.

Паллиативная химиотерапия

Лечение, которое не может навсегда или очень надолго избавить от рака, но способно уменьшить проявления болезни, называется паллиативным. Вся химиотерапия, проводимая по поводу не удалённой опухоли толстой кишки и метастазов тоже паллиативная. Но она ещё и обязательно должна дать дополнительные месяцы жизни, это её наиглавнейшая задача.

Проводится химиотерапия разнообразно. Можно лечиться непрерывно, пока опухоль не перестанет реагировать на лекарства или до развития осложнений, сводящих на нет весь результат, когда осложнения портят всю жизнь. Можно отлечиться за полгода и дальше ждать, что будет. Можно отдать лечению месяца 3–4, а потом раз в месяц ходить на «половинную» химиотерапию — продолжение всё тех же фторурацила и лейковорина без других компонентов.

Никто не знает, как правильнее, а значит, как лучше. Но в обязательном порядке пациент должен за оставшиеся ему месяцы жизни получить оксалиплатин и иринотекан вместе с фторурацилом и лейковорином, но опять-таки, в каком порядке их давать тоже не ясно. Оксалиплатин после иринотекана или иринотекан после оксалиплатина, но всегда вместе с историческим лекарственным фторпиримидиновым дуэтом. Вот то, что будет выбрано первым и будет называться «химиотерапия первой линии», и она обещает некоторое увеличение жизни.

Вторая линия жизни

Вторая линия химиотерапии рака кишки заменяет первую, когда лекарства уже не контролируют рост опухоли. Никто не скажет, какой режим лечения будет оптимальным, но чётко известно, что без фторурацила и лейковорина проку не будет, что не используй в качестве дополнения. Печально, но на вопрос «что же лучше?» не могут ответить учёные и онкологи, пролечившие за два десятилетия сотни тысяч больных. Онкологи не могут ответить, а у пациентов нет времени ждать. Что делать?

Пробовать новое, ранее не применяемое, тем более уже проверенное и показавшее увеличение продолжительности жизни при сравнении с традиционным лекарственным фторпиримидиновым дуэтом. К примеру, совсем новый для колоректального рака белковый препарат, предотвращающий образование новых сосудов в опухоли. Опухоль растёт быстро, ей всегда необходимо обильное и бесперебойное питание, поэтому сосуды в ней растут также очень быстро, чему помогает усиленная выработка факторов роста эндотелия сосудов, где эндотелий — внутренняя оболочка сосуда.

Аналогичный человеческому белок способен блокировать несколько факторов роста эндотелия сосудов, чтобы не дать им присоединиться к раковой клетке и позволить образование новой сосудистой сети. Блокировка роста новых сосудов называется «антиангиогенным процессом», буквально «против образования сосуда», и механизм действия совсем не похож на работу химиопрепарата. Это и не химиопрепарат даже, это таргетное лекарство, не проникающее в клетку, но меняющее жизнь этой клетки.

Антиангиогенный белок отлавливает ростовые факторы и намертво к ним прикрепляется, не позволяя пробраться к раковой клетке. Этот белковый препарат называется афлиберцепт (ЗАЛТРАП ® ) и применяется вместе с химиотерапией. Это не цитостатик, не химиопрепарат, но осложнения тоже имеет, потому как ростовые факторы нужны не только раковым клеткам, они нужны всем клеткам, а афлиберцепт (ЗАЛТРАП ® ) их заключает в «ловушку» не разбирая, куда конкретно направлялся фактор роста. В конце концов, нормальные клетки восстанавливаются, главное, чтобы раковые погибли, и они погибают, потому что умеют безумно размножаться, но не восстанавливаться.

Сможет ли афлиберцепт изменить лечение распространённого рака толстой кишки? Можно думать обо всём человечестве, если ничего этому не мешает, но когда опухоль угрожает жизни, решение глобальных проблем надо оставить другим. Может помочь афлиберцепт или не может? На этот вопрос помогут ответить онкологи-химиотерапевты Европейской клиники, имеющие большой опыт лечения колоректального рака.

Рак кишечника

Рак толстой и прямой кишки

Ежегодно в мире диагностируется около 1 млн новых случаев рака толстой кишки и около 500 тыс пациентов погибают ежегодно от данного заболевания. Рак толстой и прямой кишки — это злокачественная опухоль толстого кишечника, которая занимает третье место по распространенности и составляет 9.6 % всех случаев рака в России.

• За последние 20 лет в нашей стране рак толстой кишки переместился с 6-го на 3-е место по частоте встречаемости
• В России проживает 239 тыс. человек с диагностированным раком толстой кишки, и ежегодно диагностируется более 50 тыс. новых случаев заболевания
• От данного заболевания в России ежегодно погибает более 36 тыс. человек

Продолжительность жизни больных раком толстой кишки напрямую связана со степенью распространенности опухолевого процесса. При выявлении заболевания на ранних стадиях (I стадии) уровень пятилетней выживаемости достаточно высок и составляет 93,2 %, однако по мере роста и метастазирования опухоли наблюдается резкое снижение данного показателя. Так, при диагностировании процесса на II стадии уровень пятилетней выживаемости снижается до 72,2 % и составляет всего 44,3 % при вовлечении в патологический процесс регионарных лимфатических узлов (III стадия). При наличии отдаленных метастазов (IV стадия) показатель пятилетней выживаемости не превышает 8,1 %.
В 2007 году 40 % случаев были диагностированы в I-II стадии, 29.5% — в III, 30,5% – в IV стадии.

Что такое рак толстой и прямой кишки?

Толстая и прямая кишка — части толстого кишечника, мышечной трубки длиной примерно 1,5 м. Съеденная человеком пища расщепляется и всасывается в тонком кишечнике, после чего проходит в толстый кишечник, где осуществляется всасывание воды и минеральных солей. Твердые непереваренные остатки пиши формируются в кал, который выводится из организма. Прямой кишкой называют часть толстого кишечника длиной примерно 15-20 см, непосредственно примыкающую к анальному отверстию. Рак толстой и прямой кишки — это солидная (оформленная) форма опухоли, которая начинает развиваться с самого внутреннего слоя оболочки кишечника и может прорастать сквозь остальные слои наружу. Опухоль способна к распространению. Это происходит тогда, когда раковые клетки «отрываются» от первичной опухоли, разносятся током крови и оседают в других органах. В первую очередь при раке толстой кишки поражается печень.

Диагностика рака толстой кишки Несмотря на большой уровень смертности от рака толстой кишки, данное заболевание поддается лечению при ранней ее диагностике. Регулярные обследования, анализ крови, обследование толстой кишки (колоноскопия) — рекомендовано для диагностики предраковых полипов и рака ободочной кишки на ранней стадии. Подробнее о диагностике и факторах риска.

Лечение рака толстой и прямой кишки Выбор метода лечения основывается на оценке стадии опухолевого процесса, локализации опухоли, особенностях тканевого строения опухоли, физического состояния пациента.

Основным методом лечения является хирургический.
При отсутствии отдаленных метастазов выполняется радикальная операция, во время которой удаляется опухоль вместе с пораженными тканями и регионарными лимфатическими узлами для предупреждения метастазирования. Хирургическое лечение может сочетаться с лучевой терапией и химиотерапией.

Лучевая терапия — это лечение с помощью ионизирующего излучения. Лучевая терапия часто применяется в качестве дополнительного метода к хирургическому лечению и химиотерапии с целью снижения риска рецидива рака.

Химиотерапия
относится к методам общего воздействия, что отличает ее от хирургического вмешательства и лучевой терапии. Данный вид лечения применяется с различными целями: для уничтожения раковых клеток, приостановления роста опухоли на длительный срок, уменьшения размера опухоли перед операцией или лучевой терапией, уничтожения микрометастазов, которые могли появится до или после удаления опухоли. Химиотерапия – один из эффективных методов лечения онкологических заболеваний. Препараты, применяемые для химиотерапии, оказывают разрушающее действие на опухолевые клетки. Химиотерапия – это всегда курсовое лечение.

Послеоперационная химиотерапия применяется для снижения риска рецидива и прогрессирования заболевания. Пациент с опухолью кишечника, который был прооперирован, после операции обязательно должен пройти консультацию онколога для правильного подбора послеоперационной (адъювантной) химиотерапии и предупреждения развития опухоли в будущем.

К настоящему времени к лечению рака толстой кишки сформировался комплексный подход. Лечение каждого пациента очень индивидуально и осуществляется благодаря совместной работе специалистов-онкологов (хирургов и химиотерапевтов, а также, в некоторых случаях, лучевых терапевтов).

В настоящее время имеется целый спектр средств лечения этой формы рака — от хирургической операции для удаления опухолевой ткани до облучения и химиотерапии. Однако большинство схем лечения вызывают тяжелые побочные эффекты и значительно ухудшают качество жизни больного.

Химиотерапия при 4 стадии рака прямой кишки

Введение
По данным Международного агентства по изучению рака, в 2002 г. в мире был зарегистрирован миллион больных с впервые выявленным раком толстой кишки (РТК) – 9,4 % от всех злокачественных опухолей. Женщины и мужчины болеют примерно одинаково часто (соотношение 1:1,2). Заболеваемость РТК стоит на четвертом месте после рака легкого, рака желудка и рака предстательной железы у мужчин и на третьем месте после рака молочной железы и рака шейки матки у женщин [1].
В России ежегодно регистрируется более 50 тыс. новых случаев рака толстой кишки (за 2003 г. – 50 698 первичных больных, из них 28 169 страдали раком ободочной кишки и 22 529 – раком прямой кишки, умерло 36 036 пациентов).
Отмечается рост заболеваемости в большинстве стран. Заболеваемость РТК в России с 1990 по 2000 гг. возросла у мужчин при раке ободочной кишки на 18,7 %, прямой – 16,2 %, а у женщин прирост составил 18,9 и 6,6 % соответственно. У 66,7 % больных раком ободочной кишки и у 57,4 % – раком прямой кишки зафиксированы III-IV стадии процесса [2].
Таким образом, более половины пациентов нуждаются в проведении лекарственного лечения на разных этапах течения болезни.

Лечение метастатического РТК

Лечение больных с резектабельными метастазами
Основным методом лечения метастатического РТК остается химиотерапия. Однако современная наука значительно продвинулась в этом направлении. За последние годы в арсенале онкологов появилось большое число новых химиопрепаратов, в стандарты лечения вводятся целевые лекарственные средства, используется радиочастотная термоабляция и совершенствуется хирургия у диссеминированных больных. В целом можно сказать, что в лечении метастатического рака толстой кишки используется мультидисциплинарный подход.
Особое место в ведении пациентов с метастатическим РТК (мРТК) занимает хирургия диссеминированных больных. Рассмотрим отдельно лечение больных с раком прямой и ободочной кишок.
При раке прямой кишки с синхронным поражением печени алгоритм лечебных процедур напрямую зависит от распространенности процесса. Так, при раке прямой кишки с резектабельными печеночными метастазами лечебные мероприятия состоят:
• T1-2 N0 M1: резекция прямой кишки без неоадъювантного лечения;
• T3 Nх M1: резекция прямой кишки без неоадъювантного лечения или
• короткий курс лучевой терапии (5 х 5Гр) с последующей операцией или
• лучевая терапия 45 Гр в течение 5 недель совместно с системной химиотерапией с последующей операцией;
• T3-4 Nх M1: если по краю резекции находят опухолевые клетки или расстояние от края резекции до опухоли менее 1 мм:
• лучевая терапия 45 Гр в течение 5 недель совместно с системной химиотерапией с последующей операцией если возможно;
• резекция метастазов в печени производится одномоментно с операцией на кишке, если это технически выполнимо или хирургия печеночных метастазов откладывается, а в интервале проводится химиотерапия.
В случае наличия больших метастазов в печени и небольшого рака прямой кишки на первом этапе проводится удаление метастазов с последующей резекцией кишки [3].
Достигнут консенсус, что, когда метастазы рака ободочной кишки потенциально резектабельны, необходимо выполнение резекции кишки одномоментно или в два этапа с удалением метастазов.
Наибольшее исследование у первичнорезектабельных больных сравнивало переоперацинную терапию (три месяца до и после операции) FOLFOX4 и оперативное лечение у 364 пациентов. В настоящее время доказано, что проведение неоадъювантного лечения не повышает частоту осложнений и послеоперационной летальности при выполнении хирургического лечения, а также не приводит к тому, что ранее операбельные пациенты становятся неоперабельными из-за длительного предоперационного лечения. По предварительным данным, в группе с мультидисциплинарным подходом к лечению выживаемость выше.
Роль неоадъювантной терапии должна быть прояснена в течение ближайших двух лет, когда будут получены результаты исследования EORTC 40983, где изучается пред- и послеоперационная терапия у больных с операбельными метастазами в печень (6 курсов FOLFOX 4 до и столько же после операции).
Хирурги, занимающиеся хирургией печени, развивают новые технологии, способствующие увеличению процентного соотношения операбельных больных к неоперабельным. На первом этапе выполняется эмболизация портальной вены, а на втором – резекция печени и первичной опухоли. Однако это не приводит к увеличению медианы выживаемости, вероятно, в связи с тем, что это больные из неблагоприятной прогностической группы.
Назначение химиотерапии адъювантно у метастатических больных не дало увеличения медианы выживаемости.
При лечении распространенного рака ободочной кишки с наличием синхронных неоперабельных метастазов в печени основной рекомендацией является удаление первичного очага. Это позволяет избежать серьезных проблем, возникающих при прогрессировании опухолевого процесса на фоне лекарственного лечения, как-то: возникновение опухолевой обструкции, кровотечения или перфорации [4].
В случае бессимптомной первичной опухоли в кишке при наличии неоперабельных метастазов лечение целесообразно начинать с активной химио- и целевой терапии. Интенсивное лекарственное лечение в ряде случаев позволяет избежать излишней хирургической активности и может контролировать развитие заболевания у 5-20 % больных в течение многих месяцев и лет. В случае хорошего ответа в дальнейшем возможно выполнение радикального хирургического лечения. P. Rouger привел свой личный опыт лечения этой когорты больных. Так, из 27 пациентов, которым была проведена первая линия химиотерапии, лишь трое нуждались в проведении хирургического пособия в связи с развитием осложнений, медиана выживаемости составила 22 месяца и достоверно не отличалась от медианы выживаемости у 32 больных, которым на первом этапе было проведено оперативное лечение [5]. В настоящее время во Франции проводится рандомизированное исследование FFCD 0306 на аналогичных пациентах.
В исследовании CELIM в периоперационной химиотерапии стали использовать таргетные препараты.
Перспективной технологией является коагуляционная гипертермия метастазов (Radiofrequency, RF). Чрезкожно или интраоперационно в центр метастаза вводится электрод, связанный с радиочастотным генератором. Таким методом обычно лечат метастазы, не превышающие 1,5 см в диаметре [6, 7].
После удаления одиночных метастазов в печень 5-летняя выживаемость составляет 25 %. Цели улучшения результатов мультидисциплинарного подхода к лечению больных раком толстой кишки с метастазами в печень представлены на схеме (рис. 1).

Особенности лечения больных с нерезектабельными метастазами
Многие годы основным препаратом для лечения РТК считался фторурацил. Хотя с момента синтеза FU прошло около 50 лет, этот препарат не потерял своего значения и в наши дни. Фторурацил способен вызвать объективное улучшение в среднем у 20 % больных. Медиана времени до прогрессирования – 4-5 месяцев, выживаемость – около 12 месяцев [8, 9].
Сегодня, после введения в практику иринотекана, оксалиплатина, цетуксимаба и антиангиогенного агента бевацизумаба, в первой линии терапии мРТК объективный ответ может достигать 50 %, время до прогрессирования – до года, а выживаемость – около двух лет у больных, получивших несколько линий терапии.
Эволюция лечения РТК и ее влияние на выживаемость отражено на диаграмме (рис. 2).
К сказанному следует добавить, что выживаемость зависит от числа используемых препаратов в первой линии терапии: при применении двух агентов она составляет 10-15, трех – 15-20, а более трех – 20-25 месяцев.
Несмотря на прогресс в лечении больных мРТК, ряд вопросов остается без ответа. К ним относятся: последовательность использования различных комбинаций; перемежающиеся или прерывистые режимы, ротация препаратов, время возобновления терапии и оптимальная длительность лечения. Оптимальная длительность химиотерапии является ключевым моментом, потому что влияет на качество жизни, токсичность, стоимость и потенциально на выживаемость.
Seymour et al. обобщил мнение онкологов в отношении длительности химиотерапии из 190 клиник Великобритании: 30 % врачей проводили лечение в течение трех месяцев, 50 % – шести месяцев и 20 % лечили до прогрессирования. Следует сказать, что это исследование завершено в 1997 г., когда использовали в основном FU, до применения новых более эффективных агентов, однако они в свою очередь обладают кумулятивной токсичностью.
Наибольший процент публикаций фокусирует внимание на оптимальной длительности химиотерапии в первой и второй линиях лечения. Опубликованы результаты лечения 354 пациентов из 42 английских центров, получавших в первой линии терапии режим Де Грамонта или томудекс в течение 12 недель [10]. В последующем больных рандомизировали в две группы: одни больные продолжали терапию, другие прекращали ее до прогрессирования заболевания. Различий в выживаемости и проценте пациентов, которым была назначена вторая линия химиотерапии, не отмечено, но токсичность была ниже у больных, которым лечение было остановлено.
Важным представляется исследование OPTIMOX1, проведенное группой GERCOR. Сравнивались два режима FOLFOX4 (до прогрессирования болезни) с FOLFOX7 (более простая схема, использующая более высокие дозы оксалиплатина) в течение трех месяцев с дальнейшим перерывом оксалиплатина на 6 месяцев и возобновлением FOLFOX7 еще на три месяца. Лечение выполнено 620 пациентам. Не отмечено достоверных различий в объективном ответе (58,5 и 59,2 %), времени до прогрессирования (9 и 8,7 месяцев), а также выживаемости (19,3 и 21,2 месяца), хотя возобновление FOLFOX7 было ограничено 40 % больных [11]. Это исследование показало, что прекращение лечения оксалиплатином не сказывается на эффективности: было сделано заключение, что три месяца FOLFOX7 эквивалентно 6 месяцам лечения FOLFOX4.
В Lal R, Dickson J, Cunningham D, et al. изучали вторую линию терапии иринотеканом у больных, резистентных к фторпиримидинам и томудексу [12]. После 24 недель лечения иринотеканом больные были рандомизированы в две группы: одни продолжали терапию до прогрессирования, у других лечение прекращали. Не было отмечено статистически значимой разницы в обеих группах ни в выживаемости, ни во времени до прогрессирования, ни в качестве жизни.
Эти исследования поддерживают мнение онкологов, проповедующих точку зрения, что остановка лечения после достижения максимального ответа не влияет на сроки жизни и время до прогрессирования. Тем не менее, методологические проблемы, выявленные в этих исследованиях, не позволяют в настоящее время использовать такой подход как универсальный.
Входящие в последние годы в клиническую практику таргетные препараты (бевацизумаб, цетуксимаб) привнесли свои коррективы в тактику лечения больных мРТК. Бевацизумаб позволил увеличить сроки жизни больных РТК: так, прибавка в медиане выживаемости составила 6 месяцев [13, 14]. Препарат должен вводится до прогрессирования, что связано с антиангеогенным механизмом действия и подтверждено клиническими исследованиями.
В настоящее время использование авастина дает возможность модифицировать химиотерапевтические режимы. Например, у больных, имеющих нейротоксичность, убирать из схемы оксалиплатин на период времени применения авастина. Сейчас проходит исследование TTD-2005. Пациентам в течение трех месяцев (6 циклов) проводится терапия по схеме XELOX + бевацизумаб, а затем больные рандомизируются в две группы: А – продолжение лечения бевацизумабом и Б – продолжение лечения бевацизумабом и капецитабином. Завершение исследования позволит ответить на вопрос о ценности авастина в комбинации с кселодой и оценить влияние добавления фторпиримидинов к авастину на токсичность.
Цетуксимаб используется во второй и третьей линиях терапии, где длительность лечения составляет в среднем два-три месяца, и это несколько уменьшает ценность препарата, хотя при комбинации цетуксимаба с кампто длительность ответа равна 6 месяцам. Оба препарата используются до прогрессирования.
Схематично подход к лечению диссеминированного рака толстой кишки отражен на схеме (рис. 3).

Заключение
Рак толстой кишки – актуальная проблема из-за высокой заболеваемости и значительной смертности больных. Страны несут огромные экономические потери, связанные с лечением этой формы рака.

Практические рекомендации по лечению больных с резектабельными метастазами РТК
В подходе к лечению этой категории больных должен главенствовать мультидисциплинарный подход.
В лечении рака прямой кишки, в зависимости от степени распространения опухолевого процесса, активно должно использоваться предоперационное химиолучевое лечение с дальнейшей лекарственной терапией.
Когда метастазы рака ободочной кишки потенциально резектабельны, необходимо выполнение резекции кишки одномоментно или в два этапа с удалением метастазов. Для повышения резектабельности целесообразно проведение трехмесячного лекарственного лечения. Вопрос о целесообразности проведения адъювантной терапии у этой категории пациентов в настоящее время дискутируется.
При наличии небольшого (до 5) количества метастатических очагов размером до 3 см альтернативой хирургическому подходу может служить радиочастотная термоабляция.

Практические рекомендации по длительности лечения у больных с нерезектабельными метастазами РТК
Для пациентов с нерезектабельными и потенциально не курабельными метастазами рака толстой кишки показано проведение только паллиативной химиотерапии. Целью лечения служит достижение объективного эффекта или стабилизации опухолевого процесса, что ассоциируется с увеличением сроков жизни больных.
Классический путь: лечение больных до прогрессирования или развития непереносимой токсичности или отказа пациента от продолжения терапии. Добавление авастина в первую линию терапии в настоящее время также является стандартом. После прогрессирования больные получают вторую линию терапии иринотеканом с или без цетуксимаба.
Альтернативный путь лечения больных: в первой линии полихимиотерапии (FOLFOX или FOLFIRI) проводится лимитированное число циклов (обычно 6 курсов в течение трех месяцев) или до получения максимального эффекта. Целесообразно к химиотерапии добавить авастин. В дальнейшем следуют две альтернативы: наблюдение до прогрессирования или продолжение монохимиотерапии фторпиримидинами или фторпиримидины + авастин до прогрессирования. При подтверждении прогрессирования назначается вторая линия терапии или (при стабилизации более 6 месяцев) возврат к первой линии терапии.

Смотрите еще:

  • Брыжеечные лимфоузлы кишки Лимфатические узлы брюшной полости у скота Расположены преимущественно в брыжейках, воротах внутренних органов, вдоль крупных кровеносных сосудов. Отток лимфы – из органов брюшной полости […]
  • Среднеампулярного отдела прямой кишки Рак прямой кишки Основным эффективным методом лечения рака прямой кишки в настоящее время остается выполнение оперативного вмешательства, направленного на удаление как первичной опухоли, […]
  • История болезни острый гастрит педиатрия История болезни острый гастрит педиатрия День/месяц/год рождения: xx/xx/1988 года; Дата поступления в клинику: 26.03.2001 Направлен Парфинской ЦРБ. Сведения о родителях: мать: Галина […]
  • Лечение перфорации кишки Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему: Диагностика и лечение послеоперационных осложнений брюшно-тифозных перфораций кишечника Оглавление диссертации Рахимов, Аваз […]
  • Функциональных заболеваниях толстой кишки Некоторые актуальные вопросы Энтерологии (Часть II - заболевания толстой кишки) Опубликовано в журнале: Мир Медицины »» № 4 '98 »» Новая медицинская энциклопедия Е.С. Рысс (Часть II - […]
  • От гастрита и вздутия Эта бактерия вызывает вздутие живота и не дает вам похудеть. Вот как от нее избавиться Не смейтесь: почитайте. Helicobacter Pylori — это грамотрицательная бактерия, снабжённая несколькими […]