Лечение язвенной болезни 12 перстной кишки схемы фармакология

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ПРОТИВОЯЗВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Содержание

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА
ФАРМАКОТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

По современным представлениям, ведущим звеном патогенеза язвенной болезни является нарушение равновесия между факторами кислотно-пептической агрессии желудочного содержимого и элементами защиты слизистой оболочки желудка.

Агрессивное звено язвообразования включает:

а) гиперсекрецию соляной кислоты вследствие увеличения массы обкладочных клеток, гиперфункции гастрина, нарушения нервной и гуморальной регуляции;

б) повышение выработки пепсиногена и пепсина;

в) нарушение двигательной функции желудка и двенадцатиперстной кишки (задержка или, наоборот, ускорение эвакуации из желудка).

В последние годы важнейшим агрессивным фактором язвообразования признан пилорический геликобактер (Helicobacter pylori) – микроорганизм, способный заселять слизистую оболочку желудка и метаплазированную слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки.

К ослаблению защитных свойств слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки могут вести различные факторы:

а) снижение выработки и/или нарушение качественного состава желудочной слизи (например, при злоупотреблении алкоголем);

б) уменьшение секреции бикарбонатов (при хроническом панкреатите);

в) снижение регенераторной активности эпителиальных клеток;

г) ухудшение кровоснабжения слизистой оболочки желудка;

д) уменьшение содержания простагландинов в стенке желудка (например, при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов).

Многообразие различных патогенетических факторов язвенной болезни обусловило в свое время появление большого числа лекарственных препаратов, избирательно воздействовавших, как предполагалось первоначально, на те или иные патогенетические механизмы заболевания. Однако эффективность многих из них, например, оксиферрискорбона натрия, в дальнейшем не была подтверждена.

В 1990 г. W.Burget и соавт. опубликовали данные мета-анализа 300 работ, в котором установили корреляцию между эффективностью противоязвенных препаратов и продолжительностью поддержания повышенного рН в желудке, достигаемой при их применении. Авторы пришли к заключению, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются в 100% случаев, если в течение суток удается поддерживать уровень внутрижелудочного рН>3 около 18 часов. Поэтому перечень противоязвенных лекарственных средств, применяемых при лечении обострений заболевания для купирования клинических симптомов и достижения рубцевания язвенного дефекта, сократился и в настоящее время включает 4 группы препаратов: антациды, селективные холинолитики, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонного насоса. Отдельную «нишу» заняли цитопротекторы, препараты висмута, антибиотики и некоторые другие лекарственные средства, для применения которых сформулированы специальные показания.

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ СОВРЕМЕННЫХ
ПРОТИВОЯЗВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Принимая во внимание, что выраженность антисекреторного эффекта лекарственных препаратов, применяемых с целью базисной терапии язвенной болезни (то есть для лечения обострений заболеваний и поддерживающего приема), неодинакова, они – с позиций практического использования – могут быть разделены на препараты первой и второй ступени. В первую группу целесообразно включить антацидные и селективные М-холинолитики, во вторую – Н2-блокаторы и ингибиторы протонного насоса.

Самостоятельную группу составляют препараты, применяемые по специальным показаниям: цитопротективные средства (сукральфат, синтетические аналоги простагландинов), назначаемые, главным образом, для лечения и профилактики поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызываемых приемом ульцерогенных лекарственных средств; препараты, нормализующие двигательную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки (спазмолитики, прокинетики); антигеликобактерные средства (антибиотики, препараты висмута) (табл. 1).

Таблица 1. Классификация противоязвенных препаратов

Препараты 1-й ступени

Препараты 2-й ступени

— Антациды
— Селективные М-холинолитики

— Н2-блокаторы
— Ингибиторы протонного насоса

Препараты, нормализующие двигательную функцию желудка и 12-перстной кишки

— Сукральфат
— Синтетические аналоги простагландинов

— Препараты висмута
— Антибиотики

Препараты базисной терапии 1-й ступени способны поддерживать уровень внутрижелудочного рН на уровне >3 в течение суток лишь сравнительно короткое время – до 8-10 часов. Поэтому их целесообразно назначать при благоприятном течении язвенной болезни: редких и непродолжительных обострениях, небольших размерах язвенного дефекта, умеренном повышении кислотной продукции, отсутствии осложнений.

Препараты базисной терапии 2-й ступени поддерживают уровень интрагастрального рН значительно более продолжительное время – до 12-18 часов. Они показаны, в первую очередь, при частых и длительных обострениях заболевания, больших (свыше 2 см в диаметре) размерах язвенного дефекта, выраженной гиперсекреции соляной кислоты, наличии осложнений (в том числе анамнестических), сопутствующем эрозивном эзофагите.

Классификация

Традиционно в группе антацидных препаратов выделяют всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, окись магния) и невсасывающиеся антациды (гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния).

Всасывающиеся антациды редко применяются в клинической практике, что объясняется большим числом нежелательных реакций. Вступая в прямую реакцию нейтрализации с соляной кислотой, эти препараты дают быстрый, но очень непродолжительный эффект, после чего показатели внутрижелудочного рН вновь снижаются. Образующаяся при этом углекислота вызывает отрыжку и вздутие живота, описан случай разрыва желудка после приема большого количества гидрокарбоната натрия. Прием всасывающихся антацидов (в частности, карбоната кальция) может привести к возникновению феномена «рикошета», то есть вторичному – после первоначального ощелачивающего эффекта – повышению секреции соляной кислоты. Этот феномен связан как со стимуляцией гастринпродуцирующих клеток, так и с непосредственным действием катионов кальция на обкладочные клетки слизистой оболочки желудка.

Гидрокарбонат натрия и карбонат кальция почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте и изменяют кислотно-щелочное равновесие организма, приводя к развитию алкалоза (рис. 1). Если же их прием сопровождается употреблением большого количества молока, то может наблюдаться «молочно-щелочной синдром», проявляющийся тошнотой, рвотой, жаждой, головной болью, полиурией, разрушением зубов, образованием камней в почках. Однако этот синдром возникает, как правило, лишь при приеме очень больших доз карбоната кальция (30-50 г в сутки), что в клинической практике встречается крайне редко.

Рис. 1. Сравнение всасывающихся и невсасывающихся антацидов

Гидрокарбонат натрия способен отрицательно влиять на водно-солевой обмен. Например, в дозе 2 г он может задерживать жидкость в такой же степени, как и 1,5 г хлорида натрия. Поэтому у больных, особенно пожилого возраста, могут появляться отеки, повышаться артериальное давление, нарастать признаки сердечной недостаточности.

Многочисленные недостатки всасывающихся антацидов привели к практически полной утрате ими своего значения в лечении язвы. В настоящее время при использовании термина «антациды» подразумеваются лишь невсасывающиеся антацидные препараты: маалокс, фосфалюгель, альмагель, гастал и др.

Фармакодинамика

Невсасывающиеся антациды отличаются друг от друга по химическому составу и активности. Для нейтрализации соляной кислоты могут быть использованы карбонатный, бикарбонатный, цитратный и фосфатный анионы, однако наиболее часто применяются гидроокиси. Большинство современных антацидов содержат также катионы магния и алюминия. Невсасывающиеся антацидные препараты лишены многих недостатков всасывающихся. Их действие не сводится к простой реакции нейтрализации с соляной кислотой и потому не сопровождается возникновением феномена «рикошета», развитием алкалоза и молочно-щелочного синдрома. Они реализуют свой эффект, в основном, адсорбируя соляную кислоту.

Растворимость гидроокиси магния очень низкая, поэтому содержание ионов ОН — не достигает больших концентраций. Несмотря на это, гидроокись магния активно взаимодействует с ионами Н + и является наиболее быстродействующим антацидом. Гидроокись алюминия также плохо растворяется в воде, она действует медленнее гидроокиси магния, но более продолжительно. Таким образом, комбинация гидроокиси магния и гидроокиси алюминия представляется оптимальной с точки зрения достижения быстрого (в течение нескольких минут) и достаточно длительного (до 2-3 часов) ощелачивающего эффекта.

Кислотонейтрализующая активность (КНА) антацидов (выражаемая в миллиэквивалентах нейтрализованной соляной кислоты) варьирует в широких пределах и оказывается неодинаковой у различных антацидных препаратов. Согласно данным исследований антацидных свойств маалокса и альмагеля, проведенных с помощью внутрижелудочной рН-метрии, после приема стандартных доз данных препаратов (15,0 мл суспензии) время начала ответа рН после приема маалокса было вдвое короче, чем после приема альмагеля, а «щелочное время», напротив, – вдвое продолжительнее. То есть маалокс действует вдвое быстрее и дольше, чем альмагель.

Невсасывающиеся антациды обладают и рядом других позитивных свойств. Они уменьшают протеолитическую активность желудочного сока (как посредством адсорбции пепсина, так и за счет повышения рН среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка.

В последние годы опубликованы данные о цитопротективном действии антацидов, содержащих гидроокись алюминия, в частности, их способности предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при приеме этанола и нестероидных противовоспалительных препаратов. Было установлено, что цитопротективный эффект алюминийсодержащих антацидов (в частности, маалокса) обусловлен повышением содержания простагландинов в стенке желудка, усилением секреции бикарбонатов и увеличением выработки гликопротеинов желудочной слизи. Цитопротективные свойства антацидов гельной структуры могут быть связаны с образованием защитной пленки на поверхности желудка.

Обнаружено также, что антациды способны связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым клеточную пролиферацию, ангиогенез и регенерацию тканей. Данный факт является объяснением того, почему, например, качество рубца на месте язвы оказывается в гистологическом отношении после применения антацидов лучше, чем после использования омепразола.

Клиническая эффективность и показания к применению

Ранее антациды рекомендовались при лечении язвенной болезни в основном в качестве вспомогательных лекарственных средств, например, как дополнение к антисекреторным препаратам, причем, главным образом, – с симптоматическими целями: для купирования болевого синдрома и диспепсических расстройств. Что же касается возможности применения антацидов при лечении язвенной болезни в качестве основных лекарственных препаратов, то отношение к этому многих гастроэнтерологов до последнего времени было скептическим: с одной стороны, считалось, что эти препараты по своей эффективности значительно уступают другим противоязвенным средствам, а с другой, – высказывалось мнение, что для курсового лечения обострений язвенной болезни требуются очень высокие дозы антацидов и их частый прием, что создает определенные проблемы для пациентов.

Однако работы, опубликованные в последние годы, позволили пересмотреть эту точку зрения. Результаты контролируемых исследований убедительно доказали, что невсасывающиеся антациды по эффективности превосходят плацебо. При применении маалокса и других комбинированных препаратов рубцевания язвы 12-перстной кишки в течение 4 недель удавалось добиться в 70-80% случаев, а при использовании плацебо – лишь в 25-30%. Кроме того, было установлено, что дозы антацидов, необходимые для заживления язв, оказались не такими высокими, как предполагалось раньше, и что при проведении курсовой терапии нет необходимости увеличивать суточную КНА антацидов свыше 200-400 мэкв.

Полученные результаты являются основанием для использования антацидов при лечении обострений язвенной болезни 12-перстной кишки и в качестве средств монотерапии, но лишь при легком течении заболевания. Важным преимуществом антацидов здесь является то, что эти препараты – при их однократном приеме – купируют болевой синдром и диспепсические расстройства (например, изжогу) значительно быстрее, чем антисекреторные препараты (включая Н2-блокаторы и омепразол). Тем не менее, большинство клиницистов придерживаются мнения, что при язвенной болезни 12-перстной кишки легкой и средней тяжести течения антациды следует назначать в сочетании с М1-холиноблокаторами. При больших дуоденальных язвах, а также при синдроме Золлингера-Эллисона, сопровождающихся значительной гиперсекрецией соляной кислоты, антациды необходимо комбинировать с Н2-блокаторами.

Оправдал себя длительный поддерживающий прием антацидов для профилактики обострений язвенной болезни. Было показано, что маалокс и циметидин в одинаковой степени снижают частоту рецидивов язвы 12-перстной кишки в течение 10-месячного лечения, причем результаты достоверно отличались от плацебо. Применение антацидов с профилактической целью позволяет избежать круглогодичного использования Н2-блокаторов. Антациды являются также незаменимыми средствами при развитии синдрома отмены Н2-блокаторов.

При язвенной болезни желудка секреция соляной кислоты, как правило, снижена. Однако язва редко возникает на фоне ахлоргидрии, поэтому применение антацидов также оправдано. Результаты лечения антацидами язвы жедудка не столь однозначны как язвы 12-перстной кишки. Одни авторы отмечают преимущество антацидов перед плацебо, а другие нет. Все же большинство исследователей рекомендует назначать антациды в сравнительно небольших дозах больным с язвенной болезнью желудка.

Иногда антацидные препараты применяются в отделениях интенсивной терапии и реанимации для профилактики так называемых «стрессовых» язв (у больных с тяжелыми ожогами, черепно-мозговыми травмами, после полостных операций и т.д.), однако контролируемых исследований, доказывающих эффективность антацидов в таких ситуациях, не проводилось.

Нежелательные реакции

Нежелательные реакции могут быть связаны с изменением рН и КОС, а также со свойствами отдельных компонентов, входящих в состав препаратов. Изменение КОС обычно наблюдается при систематическом использовании всасывающихся антацидов. Наиболее частой нежелательной реакцией при применении гидроокиси алюминия является запор, гидроокись магния обладает послабляющим действием и может вызывать диарею. При комбинированном применении данных веществ (в составе маалокса и др.) их нежелательное влияние на моторику взаимно нивелируется.

Термин «невсасывающиеся антациды» является в какой-то мере условным. Входящие в их состав алюминий и магний могут в минимальных количествах всасываться в кишечнике. Однако клинически значимое повышение уровня алюминия и магния в крови отмечается лишь у больных с выраженной почечной недостаточностью, которая является основным и, по-видимому, единственным серьезным противопоказанием для проведения длительной антацидной терапии, поскольку в таких случаях кумуляция алюминия может привести к энцефалопатии и остеомаляции. У больных с нормальной или умеренно сниженной функцией почек заметного повышения уровня алюминия в крови при лечении антацидами не происходит. При длительном приеме гидроокиси алюминия может снижаться всасывание фосфатов в кишечнике, что иногда сопровождается возникновением гипофосфатемии. Указанное осложнение чаще возникает у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

Лекарственные взаимодействия

Антациды ослабляют всасывание многих препаратов в желудочно-кишечном тракте и таким образом снижают их биодоступность при приеме внутрь. Наиболее отчетливо это проявляется на примере бензодиазепинов, НПВС (индометацин и др.), антибиотиков (ципрофлоксацин, тетрациклин, метронидазол, нитрофурантоин), противотуберкулезных средств (изониазид), Н2-блокаторов, теофиллина, дигоксина, хинидина, варфарина, фенитоина, железа сульфата (табл. 2). Чтобы избежать нежелательного взаимодействия, антациды следует назначать за 2 часа до или через 2 часа после приема других препаратов.

Таблица 2. Лекарственные препараты, всасывание которых снижается при сочетании с антацидами

Лечение язвенной болезни 12 перстной кишки схемы фармакология

Оковитый С.В., Гайворонская В.В.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАЦИДНЫХ СРЕДСТВ
«ФАРМиндекс-Практик» выпуск 7 год 2005 стр. 3-12 Предложения производителей и поставщиков, описания из «Энциклопедии лекарств» по упоминаемым в статье препаратам:

Лечение язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки до настоящего времени остается актуальной проблемой гастроэнтерологии, что обусловлено широкой распространенностью заболевания. Так, среди европейского населения уровень заболевае-мости достигает 5% (от 0,1 — 0,3% в Западной Европе до 1,5-5% в России); в течение года при отсутствии лечения до 60% язв рецидивируют. На заболеваемость ЯБ влияют следующие факторы:

— социально-экономические и демографические (чаще болеют жители городов);
— чаще болеют жители развитых стран;
— чаще болеет население северных районов.

К факторам риска развития ЯБ относят:

— мужской пол;
— группу крови 0 (I);
— низкую кислотообразующую функцию желудка;
— курение;
— стресс.

Процесс язвообразования может рассматриваться как нарушение равновесия между агрессивными и защитными факторами (схема 1):

Схема 1
Факторы агрессии и защиты в формировании язвенного дефекта

При этом происходит не только нарушение соотношения главных компонентов желудочного сока (табл.1), но и изменение фаз желудочной секреции (табл.2). Как правило у больных с ЯБ в наибольшей степени нарушается базальная секреция, с максимумом ее повышения от 0 до 4-х часов.

Таблица 1
Главные компоненты желудочного сока

Таблица 2
Фазы желудочной секреции:

В комплексе лечебных мероприятий (хирургических, терапевтических, профилактических) одно из ведущих мест принадлежит фармакотерапии ЯБ, включающей применение базисных противоязвенных препаратов в сочетании с эрадикационной антихеликобактерной терапией (АХТ), а также вспомогательных средств.

I. БАЗИСНЫЕ СРЕДСТВА (преимущественно воздействующие на факторы агрессии)

1. АНТАЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
2. АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
2.1. Н2-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ (Н2-Г/Б)
2.2. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ (ИПП)
2.3. СЕЛЕКТИВНЫЕ М1-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ (М-Х/Б)
2.4. ПРЕПАРАТЫ РАЗНЫХ ГРУПП

II. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (преимущественно воздействующие на факторы защиты)

1. ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ
2. ТКАНЕНЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ СТИМУЛЯТОРЫ РЕГЕНЕРАЦИИ

III. СРЕДСТВА АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ТЕРАПИИ

1. АНТИБИОТИКИ
2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА
3. АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Основными целями фармакотерапии ЯБ являются:
1. купирование симптомов обострения заболевания (оптимально в течение до 3-4 дней);
2. достижение быстрого заживления язвенного дефекта (желательно в течение 14-28 дней);
3. предотвращение рецидивов заболевания (с помощью АХТ, снижающей частоту рецидивов на протяжении года в 10-15 раз).

Принято считать, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются в 100% случаев, если интрагастральный рН удается поддерживать на уровне выше 3,0 в течение около 18 ч в сутки. Для заживления язвенного дефекта при рефлюкс-эзофагите критическим является значение рН>4. Эрадикация Helocobacter pylori успешна при значениях интрагастрального рН>5 (создаются худшие условия для бактерии и лучшие для реализации эффекта антибиотиков).

Лечение ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, в принципе, однотипно, но в отношении медиагастральных язв должна всегда присутствовать онкологическая настороженность, так как язвы именно этой локализации наиболее часто малигнизируются. Терапия ЯБ включает антацидные и антисекреторные препараты, основные точки приложения которых представлены на рис.1. Чем больше тяжесть течения ЯБ, тем более мощные антисекреторные препараты должны быть назначены, так как имеется прямая зависимость между степенью подавления секреции и скоростью рубцевания язв. Сравнительная активность некоторых групп препаратов представлена в таблице 3.

Таблица 3
Сравнительная активность некоторых групп препаратов, используемых для лечения ЯБ

В качестве критериев эффективности проводимой противоязвенной терапии могут быть использованы:

1. эндоскопические критерии (частота и скорость рубцевания);

2. наличие болевого синдрома и его выраженность;

3. потребность в дополнительных противоязвенных средствах (наример часота применения антацидов).

Рисунок 1
Условные обозначения: Н/С М-ХБ — неселективные М-холиноблокаторы; Р- рецептор; G — гастрин; ПГЕ2 — простагландин Е2; ГР- гистаминовый рецептор; ОР-опиатный рецептор; ФЛ-С — фосфолипаза С; АЦ- аденилатциклаза; ПК- протеинкиназа; КА- карбоангидраза; ИПП- ингибиторы протонной помпы.

1. РЕЗОРБИРУЮЩИЕСЯ (ВСАСЫВАЮЩИЕСЯ):

2. НЕРЕЗОРБИРУЮЩИЕСЯ (НЕВСАСЫВАЮЩИЕСЯ):

Препараты данной группы широко используются в лечении ЯБ. Их терапевтическое действие связано со следующими фармакологическими свойствами:

1. Антацидный эффект.

Антацидный эффект, являющийся основным для препаратов данной группы может рассматриваться либо как кислотонейтрализующий (если 1 молекула антацида нейтрализует 1 молекулу HCl), либо как кислотопоглощающий (если 1 молекула антацида нейтрализует более 1 молекулы HCl). При этом все препараты данной группы нейтрализуют только уже выделенную HCl, не влияя на ее секрецию. Химизм нейтрализующего действия антацидов представлен в таблице 4.

Таблица 4
Химизм нейтрализующего действия антацидов

Кислотонейтрализующая активность (КНА) антацидов выражается в милиэквивалентах (мэкв), что эквиваленьно количеству 1N cоляной кислоты, которое титруется до рН 3,5 определенной дозой препарата за установленное время (обычно 15`). КНА антацидов считается низкой, если она составляет менее 200 мэкв/сут; средней, если ее показатель лежит в диапазоне 200-400 мэкв/сут и высокой при КНА более 400 мэкв/сут. Следует отметить, что прирост кислотонейтрализующего действия свыше 600 мэкв/сут не дает увеличения антацидного эффекта.

Оптимальной для антацидов является КНА

200 мэкв/сут, позволяющая добиться рубцевания до 75% язв через 4 недели применнеия препарата. При увеличении КНА в диапазоне 200-600 мэкв/сут происходит прирост заживления лишь на 10%, а последующее повышение КНА даже сопровождается снижением частоты рубцевания. В табл. 5 представлена сравнительная характеристика КНА некоторых действующих веществ, входящих в состав антацидов и различных комерческих препаратов на их основе.

Таблица 5
Кислотонейтрализующая активность различных действующих веществ, входящих в состав антацидов и некоторых комерческих препаратов на их основе

Таким образом, под действием антацидов происходит повышение рН в желудке, сопровождающееся снижением образования ряда протеолитических ферментов и уменьшением действия агрессивных факторов. Более того, защелачивание желудочного содержимого повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, что может быть важно, например, при гастро-эзофагеальном рефлюксе (ГЭР).

Скорость наступления антацидного эффекта определяется скоростью его растворения. Так, бикарбонат натрия и гидроксид магния растворяются в желудке достаточно легко, обеспечивая быстрое развитие буферного эффекта. Гидроксид алюминия и карбонат кальция растворяются медленно, поэтому выраженная нейтрализация желудочной кислоты начинается примерно через 10 мин. Суспензии, как правило, растворяются быстрее по сравнению с таблетками или порошками.

Продолжительность антацидного действия зависит от того, как долго препарат остается в желудке. При приеме на голодный желудок происходит быстрая эвакуация антацидов и их продолжительность действия не превышает 20-40 мин. Если в желудке содержится пища, эвакуация из него существенно замедляется, поэтому антацидный препарат, принятый после еды, дольше остается в желудке. Так, антацид принятый через 1 ч после еды, сохраняет свое кислотонейтрализующее действие примерно в течение 3 ч. Бикарбонат натрия и гидроксид магния обладают наименьшей продолжительностью нейтрализующего действия, а гидроксид алюминия и карбонат кальция — наибольшей. Для антацидов, содержащих комбинацию алюминия и магния, характерна средняя продолжительность действия.

2. Адсорбирующее действие.

Данный эффект наиболее выражен у Al-содержащих комбинированных антацидов и практически отсутствует у резорбирующихся препаратов. Адсорбция пепсиногена и пепсина, желчных кислот, лизолецитина, токсинов, бактерий приводит к снижению протеолитической активности желудочного сока и уменьшению повреждающего действия ряда других факторов агрессии.

3. Повышение защитных свойств слизистой.

Не зависит от кислотонейтрализующей способности антацидов и наиболее характерно для Bi- и Mg-содержащих препаратов. Под их влиянием происходит некоторое увеличение синтеза цитопротекторных и вазоактивных простагландинов, а также связывание эпителиального фактора роста с фиксацией его в области язвенного дефекта. В итоге это стимулирует пролиферацию и нормальную дифференцировку клеток, развитие сосудистых коллатерелей и регенерацию тканей, что безусловно сказывается на качестве формирующегося рубца на месте язвенного дефекта. Al-, Bi- и Mg-содержащие препараты способны повышать образование слизи и фукогликопротеидов, что дополнительно повышает резистентность слизистой желудка к действию факторов агрессии.

4. Обволакивающее и/или вяжущее (для препаратов Bi) действие.

Характеризуется уменьшением контакта агрессивных факторов желудочной среды со стенкой органа и сопровождается повышением защиты слизистой от действия агрессивных факторов, повышением ее резистентности.

5. Слабое противовоспалительное действие.

В большей степени присущее Bi- и Mg-содержащим антацидам и позволяющее несколько уменьшить выраженность воспалительных процессов в слизистой.

Требования к идеальному антациду:

1. высокая кислотонейтрализующая и адсорбирующая активность;
2. удержание интрагастрального рН в интервале 3-5;
3. быстрое начало действия и продолжительный эффект;
4. отсутствие синдрома «рикошета» и вторичной гиперсекреции;
5. отсутствие газообразования;
6. отсутствие системных побочных эффектов и нарушений КЩР;
7. отсутствие системных побочных эффектов, связанных со всасыванием Al, Mg, Са, Na, Bi;
8. хорошие органолептические свойства;
9. стабильность при длительном хранении;
10. приемлемая цена.

Общим показанием для применения антацидов является ЯБ желудка и двенадцатиперсной кишки, рефлюкс-эзофагиты, грыжы пищеводного отверстия диафрагмы. Современная тактика применения препаратов данной группы отдает безусловное предпочтение комбинированным антацидам, особенно препаратам с высокой КНА и достаточной длительностью действия, среди которых в качестве наиболее удачных можно выделить маалокс и магальдрат. Резорбирующиеся препараты сохраняют очень ограниченное применение только как средства быстрого разового купирования боли и изжоги, так как обладают широким спектром побочных эффектов (табл.8). Дозы натрия гидрокарбоната и кальция карбоната в этом случае составляют 0,25-1,0 г.

Смешанные антациды, отличаются от комбинированных препаратов дополнительным введением в рецептуру солей висмута и растительных извлечений. Входящий в их состав висмута субнитрат или нитрат основной, обладает вяжущим и антибактериальным эффектом; антисептическое и противовоспалительное действие присуще ромашке и фенхелю; порошок корневища аира улучшает пищеварение; солодка обладает гастропротекторным эффектом; порошок коры крушины дает послабляющие действие; рутин и келлин обеспечивают противовоспалительный эффект, кроме того келлин обладает спазмолитическим действием. В настоящее время препараты этой группы в значительной мере уступили позиции комбинированным антацидам. Однако, иногда они применяются в сочетании с таблетированными формами комбинированных антацидов. Среднии дозы составляют 2 таблетки препаратов.

При лечении ЯБ антациды хорошо сочетаются с другими антисекреторными препаратами, что позволяет значительно ускорить купирование боли и диспепсических расстройств. При рациональной терапии препаратами этой группы уже через 2-3 дня отмечается существенное уменьшение болевого синдрома, изжоги, нормализуется моторика ЖКТ.

При применении антацидов следует учитывать, что:

1. прием препаратов должен производиться в период прекращения буферного действия пищи на высоте максимальной желудочной секреции (примерно через 1 час после еды);

2. восполнение антацидного эквивалента после эвакуации желудочного содержимого (через 3 часа после еды). При этом следует учитывать, что нейтрализующее действие антацидов, принятых после еды, более продолжительное, чем при их приеме до еды;

3. обязательный прием препарата перед сном для подавления ночной секреции;

4. в период обострения ЯБ необхродимо принимать антацид каждые один-два часа (от 2 до 4 недель) с последующим приемом в межпищеварительный период;

5. необходимо дополнительно учитывать индивидуальный «профиль» болей, приурочи-вая прием препаратов к моменту их возникновения;

6. частота приема препарата имеет более важное значение, чем доза;

7. гелеобразные антациды как правило превосходят таблетированные формы препаратов по КНА и длительности действия.

В зависимости от локализации язвы стандартные схемы лечения могут претерпевать некоторые изменения (табл.6, 7):

Таблица 6
Особенности назначения антацидов в зависимости от локализации язвенного дефекта

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему: Клинико-фармакологическая оптимизация комбинированного антихеликобактерного лечения язвенной болезни

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-фармакологическая оптимизация комбинированного антихеликобактерного лечения язвенной болезни

На правах рукописи

БЕЗБОРОДНЫЙ СЕРГЕЙ ДМИТРИЕВИЧ

УДК: (616.33-002.44+616.342-002.44): (615.243.4+615.281)

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ОПТИМИЗАЦИЯ КОМБИНИРОВАННОГО АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.25- «Фармакология, клиническая фармакология» 14.00.05 — «Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в Московском государственном медико-стоматологическом университете

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Мартынов А.И.

доктор медицинских наук, профессор Вертки н А.Л.

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Златкина Анна Романовна

доктор медицинских наук, профессор Жердев Владимир Павлович доктор медицинских наук, профессор Муляр Александр Георгиевич

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится » а » года в ^ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 Московского государственного медико-стоматологического университета по адресу: 103473, Москва, Долгоруковская ул., д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета (ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «_»_2001 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Маев И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки относится к числу наиболее часто встречающихся заболеваний внутренних органов, а выбор адекватных схем ее лечения — к числу наиболее актуальных проблем внутренней медицины и клинической фармакологии. В последние 15 лет большинство исследований в данной области было посвящено изучению роли грам-отрицательного, микроаэрофильного, продуцирующего уреазу микроорганизма Helicobacter pylori, значение которого в генезе язвенной болезни считают доказанным (Ивашкин В.Т., 1999; European Helicobacter Pylori Study Group, 1996; Helicobacter pylori: Basic Mechanisms to Clinical Cure 1998, ed. by R.H. Hunt et G.N.J. Tytgat).

По данным мультицентрических исследований в разных странах, с персистированием Helicobacter pylori связано около 100% язв 12-перстной кишки и более 80% язв желудка (Kuipers Е. et al., 1995; Walker М.М. et al., 1998). Инфекция Helicobacter pylori признана одной из самых распространенных в мире среди известных на сегодняшний день инфекций человека: в развивающихся странах более 50% населения инфицировано этим микроорганизмом к 50-летнему возрасту (Pathogenesis and host response in Helicobacter pylori infections, ed. byMoran A.P. etO’Morain C.A., 1997).

В то же время не теряет актуальности устоявшаяся точка зрения, согласно которой в основе развития язвы лежит преобладание факторов «агрессии» над факторами «защиты» (Гребенев A.JL. Шептулин А.А., 1995; Hamlet A. et al., 1998). В первую очередь к факторам «агрессии» относится повышение кислотности и пептической активности желудочного сока в условиях нарушенной гастродуоденальной моторики. При этом Helicobacter pylori занимает одно из ведущих мест среди факторов агрессии, так как инициирует каскад реакций, активно способствующих язвообразованию (Златкина А.Р., 1998; Минушкин О.Н., 1998; Kirn N. et al., 1998).

В связи с этим в 1994 году Американский Колледж Гастроэнтерологов рекомендовал антихеликобактерную терапию в

качестве базисного лечения язвенной болезни (National Institute of Health, 1994). В последующем было показано, что уничтожение Helicobacter pylori способствует регрессии воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, восстановлению ее защитных свойств (Аруин JI., Григорьев П., Исаков В., Яковенко В., 1993), а при полной эрадикации микроорганизма прекращается рецидивирование язвенной болезни (Garrido А. et al., 1998). Соответственно, целесообразность эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки сегодня не вызывает сомнения (Kelly D.J., 1998), а для лечения хеликобактерной инфекции целесообразно использовать комбинации антисекреторных и антибактериальных средств, так как при эрадикации Helicobacter pylori секреция хлористоводородной кислоты у больных ЯБ снижается на2/3 (Златкина А.Р., 1998).

Согласно утвержденным Министерством здравоохранения РФ Стандартам (протоколом) диагностики и лечения болезней органов пищеварения (Григорьев П.Я., Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Водолагин В.Д., Златкина -А.Р. и др., 1998), комбинированное антихеликобакгерное лечение язвенной болезни включает один антисекреторный и два-три антибактериальных препарата, направленных соответственно на устранение фактора кислотно-пептической агрессии и эрадикацию Helicobacter pylori. Однако использование традиционных антибиотиков, в частности, тетрациклина, сопровождается плохой переносимостью лечения. В связи с этим нам представлялось целесообразным исследовать эффективность и безопасность антихеликобактерных режимов с антибиотиками, еще не нашедшими широкого применения для лечения язвенной болезни, такими как .щшрофлоксацин (представитель группы фторхинолонов), олететрин (отечественный комбинированный препарат на основе тетрациклина и олеандомицина фосфата) и джозамицин (представитель группы макролидов).

Среди антисекреторных препаратов в настоящее время лидируют Нг-блокатор гистаминовых рецепторов ранитидин и ингибитор протонного насоса омепразол. Перед поступлением в

системный кровоток эти препараты подвергаются существенному пресистемному метаболизму в печени, вследствие чего их биодоступность может быть относительно невысокой и варьирует в широких пределах: 52+11% — для ранитидина и 53±29% — для омепразола (Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998). В то же время, основные антибактериальные препараты, используемые для антихеликобактерного лечения, также преимущественно метаболизируются в печени и могут вступать в фармакокинетическое взаимодействие с антисекреторными препаратами, что обуславливает необходимость контролировать их концентрацию путем проведения терапевтического мониторинга, т.к. именно концентрация исследуемых препаратов является наиболее важным фактором, определяющим возникновение фармакологического эффекта, его интенсивность и длительность (Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Гусель В.А., Маркова И.В., 1989; Кукес В.Г., 1991, 1999; Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин Е.К., 1997).

Фармакологический контроль за эффективностью и безопасностью комбинированной антихеликобактерной терапии приобретает особую актуальность как средство предупреждения побочных эффектов, возникающих в 10-49% случаев при использовании различных схем эрадикации, предупреждение которых представляет значительную научно-клиническую проблему.

Следует признать, что целый ряд вопросов, связанных с эффективностью комбинированной антихеликобактерной терапии, в частности, характер и продолжительность антиацидотического и постантиацидотического эффектов ранитидина и омепразола, влияние антихеликобактерной терапии на качество жизни пациентов, а также вопросы экономической эффективности различных режимов эрадикации требовали проведения комплексного исследования, которое представлено вашему вниманию.

повысить эффективность и безопасность комбинированного антихеликобактерного лечения язвенной болезни с применением мониторного подхода при использовании фармакологических методов исследования.

1. Проанализировать особенности клинической картины язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, в зависмости от возраста пациентов и наличия хронического алкоголизма.

2. Оценить эффективность антихеликобактерной терапии в отношении сроков устранения клинических проявлений язвенной болезни.

3. Определить характер и продолжительность антиацидотического и постантиацидотаческого эффекта ранитидина и омепразола в составе комбинированной антихеликобактерной терапии.

4. Проанализировать взаимодействие антисекреторных и антибактериальных препаратов в процессе комбинированной антихеликобактерной терапии по данным терапевтического мониторинга концентрации ранитадина и омепразола в крови.

5. Определить частоту побочных эффектов при комбинированном антихеликобактерном лечении и разработать фармакбтерапевтические и фармакокинетические подходы к их прогнозированию и профилактике.

6. Исследовать качество жизни пациентов с язвенной болезнью до начала лечения и спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев после завершения комбинированного антихеликобакгерного лечения при помощи модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale.

7. Провести фармакоэкономический анализ различных режимов антихеликобактерной терапии язвенной болезни с учетом частоты рубцевания язвенных дефектов и эрадикации Helicobacter pylori.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование эффективности и безопасности различных режимов антихеликобактерной терапии под контролем фармакологических методов исследования. Установлено, что устранение симптомов язвенной болезни под влиянием антихеликобактерной терапии происходит в среднем на 5-6 день лечения вне зависимости от

возраста пациентов и выбора антисекреторного препарата. Клинические проявления язвенной болезни у больных с хроническим алкоголизмом купируются в более поздние сроки независимо от стадии алкоголизма и исходного состояния печени. При комбинированном антихеликобакгерном лечении с омепразолом у всех больных, вне зависимости от использованных антибактериальных препаратов, а также возраста и наличия хронического алкоголизма, было получено нормацидное, а в ряде случаев и гипоацидное состояние секреции. После отмены омепразола уровень pH практически не снижался, что свидетельствует о его выраженном постантиацидотическом эффекте, в отличие от ранитидина, который оказывает умеренный антиацидотический эффект и не обладает постантиацидотическим действием. Наиболее эффективными режимами антихеликобактерной терапии оказались комбинации ранитидин+метронидазол+ джозами-цин и омепразол+метронидазол+кларитромицин, при которых частота рубцевания язвенных дефектов и эрадикации Helicobacter pylori превышает 87% и 91% соответственно. Эти же режимы обладают и наибольшей затратной эффективностью. Более дешевым и сопоставимым по эффективности режимом эрадикации является комбинация ранитидин+метронидазол+олететрин, клиническая эффективность которого составляет 84%. Взаимодействие антисекреторных и антибактериальных препаратов в процессе комбинированной антихеликобактерной терапии приводит к возрастанию максимальных концентраций ранитидина и омепразола в крови после присоединения к ним метронидазола и антибиотиков при всех исследованных режимах фармакотерапии. У пациентов с хроническим алкоголизмом не наблюдается достоверной динамики концентрации антисекреторных препаратов в крови. Соответственно, клиническая эффективность лечения пациентов с хроническим алкоголизмом при применении ранитидина (частота рубцевания -64,7%, частота эрадикации Helicobacter pylori — 76,4%) ниже по сравнению с использованием омепразола (77,8% и 83,3% соответственно). Побочные эффекты антихеликобактерной терапии в среднем наблюдаются у 22,5% обследованных, достоверно чаще развиваются у пожилых больных и во всех случаях связаны с

наличием сопутствующих хронических гепатобилиарных заболеваний. Наибольшая частота побочных реакций отмечена при применении амоксициллина, джозамицина и ципрофлоксацина, наименьшая — при использовании кларитрормицина и олететрина. Высокая частота побочных эффектов (40%) наблюдается у больных язвенной болезнью на фоне хронического алкоголизма. Развитию побочных эффектов комбинированной антихеликобактерной терапии предшествует выраженный рост концентрации ранитидина и омепразола в крови, что может служить прогностическим критерием их развития. Исследование качества жизни больных язвенной болезнью с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale показало, что до начала лечения большинство из них (80,8%) испытывало постоянный гастроинтесганальный дискомфорт средней и высокой степени тяжести, что соответствовало уровню КЖ ниже 40%. Через 1 месяц после завершения антихеликобактерной терапии КЖ всех пациентов значительно возросло и 60,8% из них совсем не испытывали гастроинтестинального дискомфорта либо ощущали легкий и непродолжительный дискомфорт (уровень КЖ выше 60%). Через 6 месяцев после завершения антихеликобактерного лечения у большинства обследованных пациентов (89,2%) уровень КЖ соответствовал верхнему пределу и составлял 70%. Соответственно, комбинированная антихеликобактерная терапия с ранитидином (омепразолом), метронидазолом и антибиотиком (олететрином, кларитромицином, джозамицином, амоксициллином и ципрофлоксацином) приводит к значительному возрастанию качества жизни пациентов с язвенной болезнью. При всех исследованных режимах антихеликобактерной терапии показатель затратной эффективности рубцевания язвенных дефектов превышает затратную эффективность эрадикации Helicobacter pylori.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Практически значимо, что клиническая картина язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, имеет ряд особенностей в зависимости от возраста пациентов и злоупотребления алкоголем. Так, у больных среднего возраста

доминируют эпигастральные боли (91,5%), изжога и отрыжка (76,6%), в то время как у пожилых пациентов заболевание преимущественно проявляется диспептическиии расстройствами (100%), нарушениями стула в виде запоров (88,5%) и снижением массы тела (76,9%). У больных язвенной болезнью на фоне хронического алкоголизма картина абстиненции характеризуется преобладанием висцеральных нарушений в виде болевого синдрома (100%), синдрома желудочной (100%) и кишечной (48,6%) диспепсии. В большинстве случаев (91,4%) обострению язвенной болезни у данных пациентов предшествует алкоголизация. Комбинированная антихеликобактерная терапия с использованием ранитидина (омепразола), метронидазола и антибиотика (ципрофлоксацина, джозамицина, олететрина, кларитромицина или амоксищшшна) при последовательном присоединении антибактериальных препаратов к антисекреторному обладает хорошим клиническим и противорецидивным эффектом и повышает качество жизни пациентов, вследствие чего может являться средством выбора в лечении язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori. Учитывая необратимый характер ингибирования желудочной секреции и выраженный антисекреторный эффект омепразола при назначении с антихеликобактерными препаратами можно рекомендовать уменьшать его суточную дозу до 20 мг. Изменение клинической картины абстиненции у больных хроническим алкоголизмом с преобладанием висцеральных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта может служить показанием для проведения у них эзофагогастродуоденоскопии с целью выявления язвенной болезни. Учитывая, что клиническая эффективность терапии с ранитидйном у больных с хроническим алкоголизмом оказалась сниженной, данным пациентам предпочтительнее назначать антихеликобакгерное лечение с омепразолом. При проведении комбинированной антихеликобактерной терапии следует учитывать, что группами риска по развитию побочных эффектов являются пожилые больные, пациенты с хроническими заболеваниями гепатобилиарной области и больные язвенной болезнью, протекающей на фоне хронического алкоголизма. Пациенты, относящиеся к группам риска по развитию

побочных эффектов, с целью их предупреждения нуждаются в проведении терапевтического мониторинга концентрации антисекреторных препаратов в крови. В качестве более безопасных режимов эрадикационной терапии им можно рекомендовать лечение с применением олететрина или кларитромицина. Экономически значимо, что увеличение эффективности рубцевания язвенных дефектов на 1% при применении кларитромицина требует увеличения расходов на 159 руб. 40 коп. по сравнению с наиболее дешевым режимом терапии (с использованием олететрина), а возрастание частоты рубцевания при использовании джозамицина увеличит расходы на 32 руб. 30 коп. на одного больного. Антихеликобактерное лечение с использованием ципрофлоксацшга дает более высокий уровень эрадикации, однако по сравнению с применением олететрина требует увеличения расходов на 81 руб. 04 коп на одного пациента. В то же время повышение частоты эрадикации при использовании кларитромицина и джозамицина требует меньшего увеличения расходов. Исследование качества жизни больных язвенной болезнью с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale до начала лечения и после его завершения позволяет более детально оценить состояние больного и отсроченную эффективность проводимого лечения. Пациентам с низким уровнем качества жизни, обусловленном язвенной болезнью, рекомендуются фармакотерапевтические режимы с применением олететрина, кларитромицина и джозамицина, которые способствуют более быстрому восстановлению качества жизни пациентов.

Материалы диссертации доложены на Четвертой Российской конференции «Гепатологая сегодня» (Москва, 1999); VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (работа была удостоена диплома победителя конкурса гастроэнтерологов) (Москва, 1999); Ш научной сессии Российской медицинской академии последипломного образования «Успехи теоретической и клинической медицины» (Москва, 1999); научном форуме «Фарминдустрия-99» — «Достижения клинической фармакологии»

(Москва, 1999); I Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России — 99» (Москва, 1999); Пятой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 1999); конференции «Кислотозависимые и Helicobacter pylori ассоциированные заболевания ЖКТ» (Москва, 1999); IV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 1999); Третьем Ежегодном Конгрессе гастроинтестинальной хирургии и гепатологии (Египет, 1999); Европейском конгрессе Международной Гепатопанкреатобилиарной Ассоциации (Венгрия, 1999); Всемирном конгрессе гастроэнтерологов «Gastro’99» (Канада, 1999); Пятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2000); ЗападноСибирском терапевтическом форуме Тюмень-2000 «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2000); II Конгрессе специалистов клинической лабораторной диагностики России «Национальные дни лабораторной медицины России-2000» (Москва, 2000); V Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2000); Шестой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2000); II Всероссийском конгрессе «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2000); 8-й Объединенной европейской гастроэнтерологической неделе (Брюссель, 2000); межклинической межкафедральной научной конференции кафедр клинической фармакологии и внутренних болезней, внутренних болезней № 1, терапии ФПДО МГМСУ; кафедр геронтологии и гериатрии, клинической токсикологии РМАПО; сотрудников Московских городских клинических больниц №№ 50, 33.

По теме диссертации опубликовано 47 работ, в том числе 31 статья в центральных рецензируемых научно-медицинских журналах, из них 16 — в моноавторстве; 1 учебное пособие; 10 статей в сборниках научно-медицинских трудов; 4 тезиса докладов на международных конгрессах.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

По материалам диссертации зарегистрированы и внедрены два рационализаторских предложения: «Усовершенствованный способ пробоподготовки сыворотки крови больных» № 9/97 от 16.06.97. и «Способ мониторинга токсических эффектов комбинированного антихеликобактерного лечения» № 1/99 от 03.02.99. Получен Патент Российской Федерации на изобретение № 2141661 «Способ лечения язвенной болезни». Отчет о научно-исследовательской работе «Лечение больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в современной клинике», составленный по материалам диссертации, был удостоен премии мэрии г. Москвы в области здравоохранения и медицины за 1998 год. Результаты исследования и рекомендации по диссертации внедрены в практику работы терапевтических и гастроэнтерологических отделений городских клинических больниц № 50, 33 г. Москвы, а также используются в научном и научно-педагогическом процессах на кафедрах внутренних болезней и клинической фармакологии МГМСУ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, трех глав с изложением полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает 267 источников: 91 отечественных и 176 зарубежных. Диссертация изложена на 240 страницах машинописного текста, иллюстрирована 58 таблицами и 18 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 155 пациентов с язвешюП болезнью, из них мужчин — 98 (63,2%), женщин — 57 (36,8%). Отбор больных проводили на основании полного клинического обследования с анализом жалоб, анамнестических сведений, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования.

Критериями включения пациентов в данное исследование было наличие эндоскопически верифицированной язвенной болезни, впервые выявленной или в фазе обострения, ассоциированной с Helicobacter pylori и протекающей на фоне гиперацидного состояния секреции.

Основную группу обследованных составили 120 больных, в том числе 94 (78,3%) пациента в возрасте до 60 лет и 26 (21,7%) -старше 60 лет; мужчин — 67 (55,8%), женщин — 53 (44,2%). Средний возраст пациентов составил 41,2±5,4 лет. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки была выявлена у 82 пациентов (68,3%), язвенная болезнь антрального отдела желудка — у 30 пациентов (25%), сочетанная локализация язвенного дефекта — у 8 пациентов (6,7%).

В структуре сопутствующей патологии у пациентов основной группы в 61,7% случаев преобладали хронические заболевания гепатопанкреатобилиарной области: у 4 больных выявлена желчнокаменная болезнь, у 37 — хронический холецистит, у 3 -постхолецистэктомический синдром, у 1 — цирроз печени, у 26 -хронический панкреатит, у 3 — сахарный диабет. Установлено, что сопутствующие заболевания гепатопанкреатобилиарной зоны достоверно чаще встречались у обследованных женщин (41,7%), нежели у мужчин (20,0%) — (р забор крови (1 проба) для мониторинга концентрации ранитидина (900) либо омепразола (930) на фоне их монотерапии ->• 1930 — прием ранитидина либо омепразола

2 1го — прием ранитидина либо омепразола забор крови (2 проба) для мониторинга концентрации ранитидина (900) либо омепразола (930) на фоне их монотерапии -» 1400 — первый прием метронидазола -> 1930 -прием ранитидина либо омепразола

4 730 — прием ранитидина либо омепразола -» забор крови (3 проба) для мониторинга концентрации ранитидина (900) либо омепразола (930) на фоне метронидазола 13 30 — первый прием антибиотика -» 14 00 -прием метронидазола —»• 1930 — прием ранитидина либо омепразола

6 730 — прием ранитидина либо омепразола забор крови (4 проба) для мониторинга концентрации ранитидина (900) либо омепразола (930) на фоне метронидазола и антибиотика -» .

Рис. 1. Методика комбинированной антихеликобактерной терапии язвенной болезни по дням лечения

Данная схема была обусловлена необходимостью создать благоприятный гипоацидный фон для полноценного всасывания антибиотиков и продиктована задачами проведения терапевтического мониторинга концентрации ранитидина и

омепразола с учетом влияния антибактериальных препаратов на их биотрансформацию.

В первый день лечения в 7.30 больной принимал натощак внутрь стандартную дозу ранитидина (150 мг) либо омепразола (20 мг), после чего в 9:00 (для ранитидина) либо в 9:30 (для омепразола) производили забор крови (что соответствует Ттах для ранитидина и омепразола по данным Time to peak blood level из компьютерного банка данных системы REMEDÍ). Забор крови для определения концентрации производили из кубитальной вены самотеком в количестве 7 мл, далее центрифугировали 30 мин при оборотах 3000g для получения сыворотки. Второй забор крови осуществляли на второй день лечения после приема вечерней и утренней доз. Всего на фоне монотерапии антисекреторным препаратом брали две пробы крови. На 2-й день лечения к ранитидину (омепразолу) присоединяли метронидазол, и концентрация ранитидина (омепразола) на фоне метронидазола исследовалась в третьей пробе, которую брали на 4-й день лечения. Присоединение антибиотика осуществляли на 4-й день лечения, и четвертый забор крови для мониторинга ранитидина (омепразола) на фоне антибиотика производили на 6-й день лечения. Таким образом, динамику концентрации ранитидина и омепразола в крови изучали как на фоне монотерапии, так и на фоне приема антибактериальных препаратов. Общая продолжительность приема тройной терапии составила 7 дней (с 4-го по 10-й день лечения включительно).

Терапевтический мониторинг ранитидина и омепразола проводили на автоматическом анализаторе лекарственных и наркотических препаратов REMEDi HS Drug Profiling System ßio-Rad, USA), в основу работы которого положен метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

В процессе терапевтического мониторинга нами ставилась задача определять эффективную концентрацию препаратов, т.е. их свободную фракцию в крови, не связанную с белками, что потребовало усовершенствования алгоритма пробоподготовки сыворотки крови. Большинство отечественных и зарубежных авторов по хроматографии указывает в алгоритме пробоподготовки сыворотки крови на то, что сначала необходимо добавить в образец

внутренние стандарты и только затем приступить к отделению белков. Однако такой подход приводит к тому, что при отделении белков обязательно теряется определенная часть внутренних стандартов, что непосредственно сказывается на чувствительности хроматографа и ухудшает результаты идентификации препаратов. Усовершенствованный нами способ подготовки сыворотки крови для фармакологического анализа методом ВЭЖХ предусматривает: 1) центрифугирование образца через фильтр Bio-Rad при 5000g 7 мин; 2) дополнительное центрифугирование отфильтрованного образца для лучшей очистки при lOOOOg 5 мин; 3) добавление к 1 мл отфильтрованной и очищенной сыворотки 0,2 мл внутренних стандартов (Internal Standart Combination); 4) центрифугирование образца для равномерного распределения в нем внутренних стандартов при 9500g 3 мин; 5) анализ образца на приборе. Данный способ, зарегистрированный как рационализаторское предложение, позволил значительно повысить чувствительность системы, а более качественная очистка образцов от белков способствовала продлению срока эффективности хроматографических колонок, чем обусловлен экономический эффект предлагаемого способа.

Показателями эффективности лечения служили сроки устранения основных клинических проявлений язвенной болезни, частота рубцевания язв за двухнедельный срок терапии и эрадикации Helicobacter pylori через 4 недели после завершения терапии.

Критериями безопасности антихеликобактерной терапии служили субъективная переносимость их пациентами, частота развития побочных эффектов и изменение показателей биохимического анализа крови.

Влияние комбинированного антихеликобактерного лечения на качество жизни (КЖ) пациентов основной группы исследовали в процессе мониторинга с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale до начала лечения и спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев после завершения курса лечения. Опросник включал семибальнуго симптоматическую шкалу, с помощью которой оценивали наличие и выраженность дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта.

В процессе исследования нами проводился фармако-экономический анализ, который включал стоимостно-эффективный анализ (cost-effectiveness analysis) и оценку прибавочных затрат (incremental cost-effectiveness ratio), с тем, чтобы использовать данные о прямой и дополнительной затратной эффективности режимов комбинированной антихеликобактерной терапии при планировании лекарственного обеспечения гастроэнтерологических и терапевтических отделений.

. Статистическую обработку полученных результатов проводили на ЭВМ IBM PC AT по программе Microsoft Excel-97 методами вариационной статистики с расчетом: 1) относительных величин (в %) и их ошибок; 2) средних величин (М), среднеквадратических отклонений (сг) и ошибок средних (т); 3) статистической значимости различий для средних и относительных величин с использованием t-критерия Стъюдента для независимых и попарно связанных величин.

При поступлении в гастроэнтерологическое отделение боли в эпигастрии различной интейсивности беспокоили в среднем 85,8% пациентов, жалобы на отрыжку и изжогу предъявляли 82,6% больных, на тошноту и рвоту — 51,6%; снижение массы тела наблюдалось у 52,2% больных, нарушения стула — у 45,8%.

Клиническая картина язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, у больных в возрасте до 60 лет (табл. 4) в большинстве случаев была типичной: доминирующим симптомом являлись эпигастральные боли, часто выявлялась изжога и отрыжка, в то время как снижение массы тела и нарушения стула наблюдались лишь у трети пациентов.

При этом отмечались особенности клинической картины язвенной болезни в зависимости от возраста и наличия хронического алкоголизма. Так, у пожилых пациентов в большинстве случаев заболевание проявлялось диспептическими расстройствами, нарушениями стула в виде запоров и снижением массы тела, в то время как характерный болевой синдром встречался менее чем у половины из них.

Таблица 4 Клинические проявления язвенной болезни,

ассоциированной с Helicobacter pylori_

Симптомы больные до 60 лет (п=94) (1) больные старше 60 лет (п=26) (2) пациенты с хр. алкоголизмом (п=35) (3)

Боль в эпигастрии 86 (91,5%) 12 (46,2%)*** 35 (100%)»‘

Изжога, отрыжка 72 (76,6%) 26 (100%)*** 30 (85,7%)***

Тошнота, рвота 37 (39,4%) 8 (30,1%)*** 35 (100%)ш

Снижение массы тела 28 (29,8%) 20 (76,9%)*** 33 (94,3%)»*

Нарушения стула 31 (33%) 23 (88,5%)*** 17 (48,6%)***

Примечание: статистическая значимость различия между (1) и (2) группами составила: *** — р 0,1). Изжога устранялась на 4,9+0,7 и 5,5±0,8 день (р>0,1), отрыжка — на 6,5+0,3 и 8,4±0,4 день (р 0,1), нарушения стула — на 3,6±0,7 и 5,5+0,7 день лечения (р 0,1), в 3 пробе — 0,262±0,06 мкг/мл (р 0,1), в 3 пробе — 0,255±0,05 мкг/мл (р 0,1), в 3 пробе — 0,255±0,04 мкг/мл (р 0,1), в 3 пробе — 3,4±0,3 мкг/мл (р 0,1), в 3 и 4 пробах — 3,7±0,4 (р 0,1). При сравнении с показателями у пациентов, получающих аналогичные препараты и не страдающих хроническим алкоголизмом (группа П), было отмечено, что достоверных различий на фоне монотерапии между значениями концентрации не наблюдалось: в 1 пробе -0,145±0,09 мкг/мл, во 2 пробе — 0,221±0,07 мкг/мл (р>0,1). Однако после присоединения метронидазода и джозамицина концентрация ранитидина у больных с хроническим алкоголизмом не только не претерпела подъема, как у пациентов II группы, но и снизилась но сравнению с первоначальным уровнем, значимо отличаясь от показателей в сравниваемой группе: в 3 пробе — 0,255±0,05 мкг/мл, в 4 пробе — 0,409±0,1 мкг/мл (р 0,1). Существенных отличий в сравнении с показателями из Г/ группы не наблюдалось, и только в 4 пробе, после присоединения антибиотика, концентрация омепразола у пациентов, не страдающих хроническим алкоголизмом, — 5,2±0,5 мкг/мл — была достоверно выше, чем у больных с хроническим алкоголизмом (р язвенная болезнь, протекающая на фоне хронического

Рис. 2. Группы риска по развитию побочных эффектов комбинированной антихеликобактерной терапии

Сопоставление случаев развития побочных эффектов эрадикационной терапии с исходным состоянием печени у больных с хроническим алкоголизмом выявило, что у всех из 14 данных пациентов имелись клинико-лабораторные признаки хронического алкогольного гепатита. Так, у 3-х больных с наиболее выраженными побочными реакциями антихеликобактерного лечения исходно отмечались более высокие уровни транаминаз в крови АсАТ (150,3+14,5 ЕД/л), АлАТ (80,3+12,9 ЕД/л) и ГГТ (392,4±22,5 ЕД/л). У пациентов с побочными эффектами средней степени тяжести исходное повышение уровня трансаминаз было не таким значительным и составляло: АсАТ (100,2±7,4 ЕД/л), АлАТ (60,1+10,2 ЕД/л), ГГТ (280,8+19,5 ЕД/л). Таким образом, исходный уровень повышения трансаминаз крови может служить одним из предикторов степени тяжести побочных реакций комбинированной антихеликобактерной терапии.

Учитывая, что побочные эффекты комбинированной антихеликобактерной терапии развиваются в большинстве случаев на 5+1 день от начала приема антихеликобактерных препаратов, выраженный рост концентрации ранитидина и омепразола в крови у пациентов, относящихся к группам риска по возникновению

побочных реакций, может служить прогностическим критерием их развития, а тяжести побочных явлений соответствует исходный уровень повышения трансаминаз крови.

Влияние антихеликобактерного лечения на качество жизни (КЖ) пациентов основной группы исследовали в процессе мониторинга с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale до начала лечения и спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев после завершения курса лечения. При этом уровень ЮК оценивали в 70% в том случае, если пациенты совсем не ощущали дискомфорта, 60% — если они ощущали легкий и непродолжительный дискомфорт, 50% — мягкий, но более частый дискомфорт, 40% — ощутимый, но не постоянный дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта, 30% — постоянный дискомфорт средней степени тяжести, 20% — тяжелый и 10% — очень тяжелый гастроинтестинальный дискомфорт.

До начала лечения низкий уровень КЖ отмечался у 7 (5,8%) и 25 (20,8%) пациентов, которые испытывали очень тяжелый и тяжелый гастроинтестинальный дискомфорт. Уровень ЮК 30-40% был отмечен у 65 (54,2%) и 40-50% — у 23 (19,2%) больных, соответственно. Таким образом, при поступлении большинство пациентов (80,8%) испытывало постоянный гастроинтестинальный дискомфорт средней и высокой степени тяжести, что соответствует уровню КЖ ниже 40%.

Через 1 месяц после завершения антихеликобактерной терапии в основной группе обследованных не было пациентов с постоянным и тяжелым гастроинтестинальным дискомфортом. У 15 (12,5%) из них уровень КЖ соответствовал 40-50%, у 32 (26,7%) — 50-60%, у 47 (39,2%) — 60-70% и у 26 (21,6%)- 70%. Следовательно, через 1 месяц после завершения антихеликобактерной терапии КЖ всех пациентов значительно возросло и 60,8% из них совсем не испытывали гастроинтестинального дискомфорта либо ощущали легкий и непродолжительный дискомфорт (уровень КЖ был выше 60%), что значимо отличалось от числа пациентов, находящихся до начала лечения на более низких уровнях ЮК (р<0,001).

Через 3 месяца заметно увеличилось число обследованных, перешедших на более высокий уровень КЖ. Так, у 73 (60,8%) из них

наблюдался 70%-ный уровень КЖ, у 31 (25,8%) — 60-70% и у 16 (13,3%)-50-60%.

Наибольший процент пациентов с ЯБ, перешедших на 70%-ный уровень КЖ в результате антихеликобактерной терапии через 1 месяц после окончания лечения, — 29,2% — был отмечен в группе кларитромицина. В группе джозамицина данный показатель составил 23,1%, в группе олететрина — 20,0%, в группе амоксициллина -18,2% и в группе ципрофлксацина — 17,4%. Через 3 месяца после завершения курса лечения наибольший процент пациентов, перешедших на самый высокий уровень КЖ, был отмечен в группе олететрина (68%), от которого с небольшим отставанием шли группы с применением кларитромицина (66,7%). и джозамицина (65,4%), а также ципрофлоксацина (60,9%) и амоксициллина (40,9%). Исходя из этого, было установлено, что режимы комбинированной антихеликобктерной терапии с олететрином, кларитромицином и джозамицином способствуют более быстрому восстановлению полноценного качества жизни пациентов с язвенной болезнью, ассоциировнной с Helicobacter pylori. Соответственно, пациентам с исходно низким уровнем качества жизни могут рекомендоваться фармакотерапевтические режимы с применением олететрина, кларитромицина и джозамицина, так как они способствуют более быстрому его восстановлению.

У большинства обследованных через 6 месяцев после завершения терапия уровень КЖ соответствовал верхним пределам и составлял у 89,2% обследованных 70% и у 10,8% обследованных -60-70%. Спустя 1 год после завершения лечения 70%-ный уровень КЖ был зафиксирован у подавляющего большинства обследованных -96,7%.

Таким образом, приведенные данные позволяют прийти к выводу о том, что комбинированная антихеликобактерная терапия способствует не только излечению язвенной болезни, формированию противорецидивного эффекта, но и улучшению качества жизни пациентов.

В процессе исследования мы проводили фармакоэкономический анализ комбинированной

антихеликобактерной терапии методами стоимостно-эффективного

анализа (cost-effectiveness analysis) и оценки прибавочных затрат (incremental cost-effectiveness ratio). В ходе исследования затраты на курсовое использование отдельных препаратов варьировали между собой (табл. 12).

Таблица 12 Стоимость препаратов для проведения курса _аитнхелнкобактерного лечения_

Препараты Количество приемов Стоимость курса

Ранитидин 28 91 руб. 84 коп.

Омепразол 28 203 руб.84 коп.

Метронидазол 50 65 руб. 00 коп.

Ципрофлоксацин 21 294 руб. 00 коп.

Джозамицин 32 648 руб. 32 коп.

Олететрин 42 57 руб. 96 коп.

Кларитромицин 21 504 руб. 00 коп.

Амокстшллин 21 316 руб. 26 коп.

Соответственно, затратная эффективность использованных режимов комбинированной антихеликобактерной терапии различалась в зависимости от исходной стоимости курса лечения и рассчитывалась нами отдельно для эффективности рубцевания язв и эрадикации Helicobacter pylori (табл. 13).

Таблица 13 Затратная эффективность различных режимов

N Комбинация препаратов Стоимость е,,% е2,% к, к2

I Р* + М1 + Ципрофлоксацин 450 руб. 84 коп. 78,3 86,9 5,7 5,2

П Р + М + Джозамицин 805 руб. 16 коп. 88,5 92,4 9,1 8,7

1П Р + М + Олететрин 214 руб. 80 коп. 84,0 84,0 2,6 2,6

IV Ov + М + Кларитромицин 772 руб. 84 коп. 87,5 91,7 8,8 8,4

V 0 +М + Амоксициллин 585 руб. 10 коп. 72,7 81,9 8,0 7Д

IA Р +М + Джозамицин 805 руб. 16 коп. 64,7 76,4 12,4 10,5

IIA О +М + Джозамицин 917 руб. 16 коп. 77,8 83,3 11,8 11,0

эффективность рубцевания язвенных дефектов; Е2 — эффективность эрадикации Helicobacter pylori-, К| и К2 — коэффициенты затратной эффективности рубцевания и эрадикации

Из представленных данных следует, что наибольшей затратной эффективностью обладает антихеликобактерная терапия больных

язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом, причем рубцевание язвенных дефектов у данных пациентов при использовании ранитидина дает наибольший показатель затратной эффективности рубцевания во всем исследовании, что лишний раз подтверждает нецелесообразность применения ранитидина у данных пациентов.

В основной группе обследованных высокая затратная эффективность была отмечена при лечении джозамицином и кларитромицином, причем характерно, что ее показатель по рубцеванию язвенных дефектов во всех случаях превышал таковую для эрадикации Helicobacter pylori, что обуславливает необходимость дальнейшей разработки эффективных средств воздействия на ульцерозно измененную слизистую, индуцирующих репаративные процессы и повышающих эффективность рубцевания язвенных дефектов.

Далее мы провели расчет коэффициентов эффективности прибавочных затрат, ранжируя использованные режимы антихеликобактерной терапии по их эффективности (табл. 14).

Таблица 14 Коэффициенты эффективности дополнительных

N Затраты (С) Эффект, в % (Е) Дополнительные затраты (дС) Дополнительный эффект (дЕ) Коэффициент (аС/ЙЕ)

V 585 руб. 10 коп. 72,7 585 руб. 10 коп. 72,7 8,0

I 450 руб. 84 коп. 78,3 -134 руб. 16 коп. 5,6 -24,0

Ш 214 руб. 80 коп. 84,0 -236 руб. 04 коп. 5,7 -41,4

IV 772 руб. 84 коп. 87,5 558 руб. 04 коп. 3,5 159,4

П 805 руб. 16 коп. 88,5 32 руб. 32 коп. 1,0 32,3

Исходя из полученных данных, антихеликобактерная терапия язвенной болезни с амоксициллином однозначно уступает лечению с применением ципрофлоксацина и олететрина, при которых расходуются меньшие затраты при большей эффективности. Режимы с применением кларитромицина и джозамицина дают более высокую частоту рубцевания язвенных дефектов, однако увеличение эффективности на 1% при применении кларитромицина потребует увеличения расходов на 159 руб. 40 коп. по сравнению с наиболее дешевым режимом терапии (в группе олететрина), а возрастание

частоты рубцевания при использовании джозамицина увеличит расходы на 32 руб. 30 коп.

Расчеты коэффициентов дополнительных затрат по эрадикации Helicobacter pylori представлены в табл. 15.

Таблица 15 Коэффициенты эффективности дополнительных

затрат на эраднкацию Helicobacter pylori _

N Затраты (С) Эффект, в % (Е) Дополнительные затраты (ДС) Дополнительный эффект (дЕ) Коэффициент (дС/дЕ)

V 585 руб. 10 коп. 81,9 585 руб. 10 коп. 81,9 7,1

III 214 руб. 80 коп. 84,0 -370 руб. 30 коп. 2,1 -176,3

I 450 руб. 84 коп. 86,9 236 руб. 04 коп. 2,9 81,4

IV 772 руб. 84 коп. 91,7 322 руб. 04 коп. 4,8 67,1

II 805 руб. 16 коп. 92,4 32 руб. 32 коп. 0,7 46,2

Сравнительный анализ затратной эффективности режимов комбинированной антихеликобактерной терапии по эрадикации Helicobacter pylori в целом соответствуют данным по эффективности рубцевания язвенных дефектов, с той лишь разницей, что терапия с использованием ципрофлоксацина дает более высокий уровень эрадикации, увеличение частоты которой по сравнению с группой олететрина потребует увеличения расходов на 81 руб. 04 коп. В сопоставлении с этим повышение частоты эрадикации при использовании кларитромицина и джозамицина потребует не такого значительного увеличения расходов.

В целом, из представленных данных можно заключить, что наиболее эффективные режимы комбинированной антихеликобактерной терапии — с применением джозамицина и кларитромицина — обладают наряду с этим и наибольшей затратной эффективностью.

1. В клинической картине язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, у больных среднего возраста доминируют эпигастральные боли (91,5%), изжога и отрыжка (76,6%), в то время как у пожилых пациентов заболевание преимущественно проявляется диспептическими расстройствами (100%), нарушениями стула в виде запоров (88,5%) и снижением массы тела (76,9%). У больных язвенной болезнью на фоне хронического алкоголизма картина абстиненции характеризуется преобладанием висцеральных нарушений в виде болевого синдрома (100%), синдрома желудочной (100%) и кишечной (48,6%) диспепсии. В большинстве случаев (91,4%) обострению язвенной болезни у данных пациентов предшествует алкоголизация.

2. Устранение симптомов язвенной болезни под влиянием антихеликобактерной терапии происходит в среднем на 5-6 день лечения вне зависимости от возраста пациентов и выбора антисекреторного препарата. Клинические проявления язвенной болезни у больных с хроническим алкоголизмом купируются в более поздние сроки независимо, от стадии алкоголизма и исходного состояния печени.

3. При комбинированном антихеликобактерном лечении с омепразолом у всех больных, вне зависимости от использованных антибактериальных препаратов, а также возраста и наличия хронического алкоголизма, было получено нормацидное, а в ряде случаев и гипоацидное состояние секреции. После отмены омепразола уровень pH практически не снижался, что свидетельствует о его выраженном постантиацидотическом эффекте, в отличие от ранитидина, который оказывает умеренный антиацидотический эффект и не обладает постантиацидотическим действием.

4. Наиболее эффективными, режимами антихеликобактерной терапии оказались комбинации ранитидин+метронидазол+джоза-мицин и омепразол+метронидазол+кларитромицин, при которых частота рубцевания язвенных дефектов и эрадикации Helicobacter pylori превышает 87% и 91% соответственно. Эти же режимы обладают и наибольшей затратной эффективностью. Более дешевым

и сопоставимым по эффективности режимом эрадикации является комбинация ранитидин+метронидазол+олететрин, клиническая эффективность которого составляет 84%.

5. Взаимодействие антисекреторных и антибактериальных препаратов в процессе комбинированной антихеликобактерной терапии приводит к возрастанию максимальных концентраций ранитидина и омепразола в крови после присоединения к ним метронидазола и антибиотиков при всех исследованных режимах фармакотерапии. У пациентов с хроническим алкоголизмом не наблюдается достоверной динамики концентрации антисекреторных препаратов в крови. Соответственно, клиническая эффективность лечения пациентов с хроническим алкоголизмом при применении ранитидина (частота рубцевания — 64,7%, частота эрадикации Helicobacter pylori — 76,4%) ниже по сравнению с использованием омепразола (77,8% и 83,3% соответственно).

6′. Побочные эффекты антихеликобактерной терапии в среднем наблюдаются у 22,5% обследованных, достоверно чаще развиваются у пожилых больных и. во всех случаях связаны с наличием сопутствующих хронических гепатобилиарных заболеваний. Наибольшая частота побочных реакций отмечена при применении амоксициллина, джозамицина и ципрофлоксацина, наименьшая -при использовании кларитрормицина и олететрина. Высокая частота побочных эффектов (40%) наблюдается у больных язвенной болезнью на фоне хронического алкоголизма. Развитию побочных эффектов комбинированной антихеликобактерной терапии предшествует выраженный рост концешрации ранитидина и омепразола в крови, что может служить прогностическим критерием их развития.

7. Исследование качества жизни больных язвенной болезнью с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale показало, что до начала лечения большинство из них (80,8%) испытывало посшяппый гастромпеешиальны!! дискомфорт средней и высокой степени тяжести, что соответствовало уровню КЖ ниже 40%. Через 1 месяц после завершения антихеликобактерной терапии КЖ всех пациентов значительно возросло и 60,8% из них совсем не испытывали гастроинтестинального дискомфорта либо

ощущали легкий и непродолжительный дискомфорт (уровень КЖ выше 60%).

8. Через 6 месяцев после завершения антихеликобактерного лечения у большинства обследованных пациентов (89,2%) уровень КЖ соответствовал верхнему пределу и составлял 70%. Соответственно, комбинированая антихеликобктерная терапия с ранитидином (омепразолом), метронидазолом и антибиотиком (олететрином, кларитромицином, джозамицином, амоксициллином и ципрофлоксацином) способствует значительному возрастанию качества жизни пациентов с язвенной болезнью.

9. Увеличение эффективности рубцевания язвенных дефектов на 1% при применении кларитромицина требует увеличения расходов на 159 руб. 40 коп. по сравнению с наиболее дешевым режимом терапии (с использованием олететрина), а возрастание частоты рубцевания при использовании джозамицина увеличвает расходы на 32 руб. 30 коп. на одного больного.

10. Антихеликобактерное лечение с использованием ципрофлоксацина дает более высокий уровень эрадикации, однако по сравнению с применением олететрина требует увеличения расходов на 81 руб. 04 коп на одного пациента. В то же время повышение частоты эрадикации при использовании кларитромицина и джозамицина требует меньшего увеличения расходов. При всех исследованных режимах антихеликобактерной терапии показатель затратной эффективности рубцевания язвенных дефектов превышает затратную эффективность эрадикации Helicobacter pylori.

1. Комбинированная антихеликобактерная терапия с использованием ранитидина (омепразола), метронидазола и антибиотика (ципрофлоксацина, джозамицина, олететрина, кларитромицина или амоксициллина) при последовательном присоединении антибактериальных препаратов к антисекреторному обладает хорошим клиническим и протаворецидивным эффектом и повышает качество жизни пациентов, вследствие чего может являться средством выбора в лечении язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori.

2. Учитывая необратимый характер ингибирования желудочной секреции и выраженный антисекреторный эффект омепразола при назначении с антихеликобактерными препаратами можно рекомендовать уменьшать его суточную дозу до 20 мг.

3. Изменение клинической картины абстиненции у больных хроническим алкоголизмом с преобладанием висцеральных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта может служить показанием для проведения у них эзофагогастродуоденоскопии с целью выявления язвенной болезни.

4. Учитывая, что клиническая эффективность терапии с ранитидином у больных с хроническим алкоголизмом снижена, данным пациентам предпочтительнее назначать антихеликобактерное лечение с омепразолом.

5. При проведении комбинированной антихеликобактерной терапии следует учитывать, что группами риска по развитию побочных эффектов являются пожилые больные, пациенты с хроническими заболеваниями гепатобилиарной области и больные язвенной болезнью, протекающей на фоне хронического алкоголизма.

6. Пациенты, относящиеся к группам риска по развитию побочных эффектов, с целью их предупреждения нуждаются в проведении терапевтического мониторинга концентрации антисекреторных препаратов в крови. В качестве более безопасных режимов эрадикационной терапии им можно рекомендовать лечение с применением олететрина или кларитромицина.

7. Исследование качества жизни больных язвенной болезнью с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale до начала и после завершения курса антихеликобактерного лечения позволяет детально оценить степень гастроинтестинального дискомфорта и отсроченную эффективность проводимого лечения.

8. Пациентам с низким уровнем качества жизни, обусловленном язвенной болезнью, рекомендуются фармакотерапевтические режимы с применением олететрина, кларитромицина или джозамицина, которые способствуют более быстрому восстановлению качества жизни пациентов.

ОСНОВНЫЕ РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Взаимодействие противоязвенных и антихеликобактерных препаратов у больных язвенной болезнью желудка и

/ двенадцатиперстной кишки // Тезисы докладов VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 19-23 апреля 1999 г.

— С. 354. (Соавторы: Верткин A.JL, Машарова A.A., Максимова К.Л.).

2. Особенности пресистемного метаболизма противоязвенных препаратов у больных с хроническим алкоголизмом // Материалы Ш научной сессии Российской медицинской академии последипломного образования «Успехи теоретической и клинической медицины». Выпуск 3. — М., 1999. — С. 140-141. (Соавтор: Лисовик Ж.А.).

3. Предупреждение токсических эффектов антихеликобактерной терапии в процессе лекарственного мониторинга // Материалы Ш научной сессии Российской медицинской академии последипломного образования «Успехи теоретической и клинической медицины». Выпуск 3. — М., 1999. — С. 142. (Соавтор: Лисовик Ж.А.).

4. Терапевтический мониторинг ранитидина при комбинированном лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Клиническая фармакология и терапия.

— 1999. — № 1. — С. 19-21. (Соавторы: Мартынов А.И., Верткин А.Л., Машарова А.А, Химич Ю.А., Авилова O.A.).

5. Фармакокинетическое взаимодействие омепразола с антихеликобактерными препаратами и его влияние на

\ антисекреторный эффект у больных язвенной болезнью // Тезисы — научного форума «Фарминдустрия-99» «Достижения клинической фармакологии». — М., 1999. — С. 27-28. (Без соавторов).

6. Влияние эффекта «первого прохождения» через печень на концентрацию в крови и эффективность комбинированной противоязвенной терапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрокгологии. — 1999. — Том IX, № 1. — С. 118. (Соавторы: Верткин А.Л., Химич Ю.А., Бармина A.A., Артамонов В.Е.).

7. Коррекция печеночной энцефалопатии различными гепатопротекторами // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1999. — Том IX, № 1. — . 119. (Соавторы: Верткин A.JL, Любшина О.В.).

8. Опыт применения новых эрадикационных программ в лечении хеликобактерной инфекции, резистентной к метронидазолу // Российский журнал гастроэнтерологии, „гепатологии и колопроктологии. — 1999. — Том IX, № 5. — .С. 35. (Соавторы: Машарова А.А., Вовк Ё.Й., Артамонов В.Ё

9. Побочное дисбиотическое действие антихеликобактерной терапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1999. — Том IX, № 5. — С. 58. (Без соавторов).

10. Прогностические критерии безопасности антихеликобактерной терапии при сопутствующих болезнях печени // Российский журнал гастроэнтерологии, . гепатологии и колопроктологии. — 1999. — Том ЕХ, № 5. -(С. 166. (Соавтор: Химич Ю.А.).

11. Терапевтический мониторинг противоязвенных препаратов на автоматическом анализаторе REMEDÍ HS Drug Profiling System // Клиническая лабораторная диагностика. — 1999. — № 9. — С. 38. (Без соавторов).

12. Усовершенствованный способ подготовки сыворотки крови для фармакологического и токсикологического анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Клиническая лабораторная диагностика. — 1999. — № 11. — С. 47. (Соавтор: Лисовик Ж.А.).

13. Дисбактериоз кишечника как побочное действие антибиотикотерапии. Учебное пособие. — Владикавказ, 1999. — 50 с. (Соавтор: Габуева Ж.В.).

14. Эффективность и безопасность комбинированной антихеликобактерной терапии у пожилых пациентов под контролем терапевтического мониторинга ранитидина и омепразола // Клиническая геронтология. — 1999. ■ № 2. — С. 21-26. (Соавторы: Верткин А.Л., Машарова А.А., Химич Ю.А.).

15. Фармакологический мониторинг у пожилых больных язвенной болезнью с сопутствующей патологией // Клиническая геронтология. — 1999. — № 3. — С. 70. (Соавтор: Лисовик Ж.А.).

16. Helicobacter pylori и язвы старческого возраста // Клиническая геронтология. — 1999. — № 3. — С. 71. (Соавтор: Куликова О.Е.).

17. Критерии выбора противоязвенных препаратов для пожилых больных // Клиническая геронтология. — 1999. — № 3. — С. 71. (Соавторы: Мартынов А.И., Верткин А.Д.).

■ 18. Повышение эффективности и безопасности комбинированного антихеликобактерного лечения с помощью терапевтического мониторинга ранитидина и омепразола // Лекарства

— человеку. — 1999. — Том XI, № 3. — С. 5-11. (Без соавторов).

19. Описание изобретения к патенту Российской Федерации «Способ лечения язвенной болезни» // Российское агентство по патентам и товарным знакам. -RU. — № 2141661. — С. 1-6. (Соавторы: Верткин А.Л., Машарова А.А., Бармина А. А., Авилова О-А.).^-

20. Клиническая эффективность сочетанного прмГенения джозамицина и ранитидина в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина. — 2000. — № 3.

— С. 46-50. (Соавторы: Маев И.В., Верткин А.Л., Вовк Е.И., Машарова А. А., Лебедева Е.Г.).

21. Эффективность и переносимость 10-дневного курса антихеликобактерной терапии с джозамицином // ЗападноСибирский терапевтический форум Тюмень-2000 «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». — 18-19 января 2000 г. — С. 9. (Без соавторов).

22. Биотерапевтическая коррекция антибиотикоин-дуцированного дисбактериоза // Западно-Сибирский терапевтический форум Тюмень-2000 «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». — 18-19 января 2000 г. — С. 9-10. (Соавторы: Габуева Ж.В., Плиева Е.Н.).

22. Побочные эффекты антихеликобактерной терапии: прогностические критерии их развития и коррекция II Российский

журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2000. -Том X, № 1. — С. 34-38. (Соавторы: Верткин А.Л., Мартынов А.И., Колобов C.B.).

23. Особенности взаимодействия противоязвенных препаратов у больных язвенной болезнью, страдающих алкоголизмом // Лекарства — человеку. — 2000. — Том XII, № 1. — С. 19-25. (Без соавторов).

24. Влияние комбинированной антихеликобактерной терапии на иммунный статус и качество жизни пациентов с язвенной болезнью // Лекарства — человеку. — 2000. — Том XII, № 2. — С. 35-41. (Без соавторов).

25. Динамика показателей клеточного иммунитета при антихеликобактерном лечении язвенной болезни // Клиническая лабораторная диагностика. — 2000. — № 9. — С. 41. (Без соавторов).

26. Результаты интрагастральной рН-метрии под влиянием антихеликобактерной терапии у пациентов с язвенной болезнью // Клиническая лабораторная диагностика. — 2000. — № 9. — С. 41-42. (Без со’авторов).

27. Конкурентное взаимодействие омепразола и джозамицина в процессе печеночной биотрансформации цигохромом Р450 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2000. — Том X, № 1. — С. 33. (Без соавторов).

28. Влияние гепатопанкреатобилиарной патологии на переносимость антихеликобактерной терапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2000. — Том X, № 1. — С. 33. (Соавторы: Габуева Ж.В., Плиева E.H.).

29. Взаимодействие противоязвенных препаратов и эффективность антихеликобактерной терапии больных, страдающих алкоголизмом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2000. — Том X, № 4. — С. 54-58. (Соавторы: Верткин А.Л., Маев И.В., Химич Ю.А., Машарова A.A., Бармина A.A., Вовк Е.И., Авилова O.A.).

30. Фармакоэкономика антихеликобактерной терапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2000. — Том X, № 5. — С. 16. (Без соавторов).

31. Влияние антихеликобактерной терапии на качество жизни пациентов с язвенной болезнью // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2000. — Том X, № 5. — С. 147. (Без соавторов).

32. Комбинированная антихеликобактерная терапия язвенной болезни: эффективность, фармакоэкономический аспект и влияние на качество жизни пациентов // Российский гастроэнтерологический журнал. — 2000. — № 2. — С. 41-47. (Без соавторов).

33. Повышение эффективности и безопасности комбинированного антихеликобактерного лечения больных язвенной болезнью с применением современных клинико-фармакологических подходов // Клиническая медицина. — 2000. — № 9. — С. 44-47. (Без соавторов).

34. Дисбиотические эффекты комбинированной антибактериальной терапии воспалительных заболеваний и их коррекция // Вестник последипломного медицинского образования. -2000. — № 1. — С. 39. (Без соавторов).

35. Оптимизация лекарственной терапии с применением токсикологического анализа //, Токсикологический вестник. — 2000. -№ 4. — С. 2-5. (Без соавторов).

36. Helicobacter pylori и рациональная фармакотерапия язвенной болезни // Московские аптеки. — 2000. — № 7. — С. 22. (Без соавторов).

37. Клинические симптомы язвенной болезни, ассоциированной с Н. pylori, и сроки их устранения у пожилых больных // Клиническая геронтология. — 2000. — № 7-8. — С. 76. (Без соавторов).

38. Частота рубцевания язвенных дефектов у пожилых пациентов при различных режимах эрадикационной терапии // Клиническая геронтология. — 2000. — № 7-8. — С. 76-77. (Без соавторов).

39. Вторичные иммунодефицитные состояния, обусловленные антибактериальной терапией, и их коррекция // Клиническая геронтология. — 2000. — № 7-8. — С. 77. (Габуева Ж.В., Плиева Е.Н., Балашова М.В.).

40. Стоимостно-эффективный анализ антихеликобактерной терапии язвенной болезни // Проблемы стандартизации в здравоохранении. -2000. — № 11. — С. 95-96. (Без соавторов).

41. Оптимизация антихеликобактерной терапии язвенной болезни на основе современных методов фармакокинетического анализа // Клиническая лабораторная диагностика. — 2000. — № 11. -С. 37-39. (Без соавторов).

42. Фармакоэкономический анализ комбинированной антихеликобактерной терапии // Топ-медицина. — 2001. — № 3. -С. 30-31. (Без соавторов).

43. Методологическое значение терапевтического мониторинга для клинической фармакологии и внутренней медицины // Материалы итоговой научной работы клинических фармакологов за 2000 год. — М., 2001. — С. 7-9. (Без соавторов).

44. The effectiveness of various hepatoprotectors in correcting hepatic encephalopathy // Third Annual Congress of Gastrointestinal Surgery and Hepatology & First Congress of Hepato Pancreato Biliary Club. — March 16-19,1999. — Luxor, Egypt.

45. The influence of Hepatopancreatobiliary Pathology on the Tolerance of Antichelicobacterial therapy // European Congress of the Hepato-Pancreato-Biliary Association. — May, 24-28,1999. — Budapest.

46. Antichelicobacterial Omeprazole Therapy Effectiveness and Tolerance for Elderly People with Ulcer // The Canadian Journal of Gastroenterology. — July/August 1999.-P. 157-158.

47. The criteria of prediction of the development of antichelicobacterial therapy side effects // 8th United European Gastroenterology Week. — Brussels, November 25th — 30th, 2000.

Смотрите еще:

  • Гастрит лечение в стационаре Русский лекарь Войти через uID Каталог статей Современные методы лечения гастрита, дуоденитаСтандарты лечения гастрита, дуоденитаПротоколы лечения гастрита, дуоденита Профиль: […]
  • Хронический гастрит объективно Название книги Госпитальная терапия: конспект лекций Мостовая О. С. ЛЕКЦИЯ № 10. Заболевания пищеварительного тракта. Болезни желудка. Хронический гастрит Хронический гастрит – это […]
  • Самый опасный гастрит Типы и группы гастрита в желудке Гастрит – хроническое заболевание, с характерными периодами обострений и ремиссий. Характеризуется поражением слизистой оболочки желудка. Видов гастрита […]
  • Боли в кишечнике внизу живота у мужчин Симптомы и лечение боли внизу живота в кишечнике Это может быть, так называемый синдром раздраженного кишечника (СРК), симптомом которого выступают боли внизу живота. Принципы этого […]
  • Рак 12 перстной кишки прогноз Рак двенадцатиперстной кишки: симптоматика, варианты лечения, прогноз заболевания Рак двенадцатиперстной кишки (рак ДПК) - злокачественное новообразование, формирующееся из клеток […]
  • Де нол плюс нольпаза Де нол плюс нольпаза Зинаида » Пн ноя 07, 2011 5:15 pm Мне была назначена следующая схема лечения от хеликобактера: 1. Нольпаза 40 мг (1 табл. 2 раза) с промежутком в 12 ч. - 2 недели, […]