Функциональное заболевание толстой кишки

Оглавление:

Remedium.ru в вашем смартфоне.

И.Г. ПАХОМОВА, к.м.н., Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Рассматривается актуальность заболеваний толстой кишки, дифференциально-диагностические особенности функциональной и органической кишечной патологии, алгоритмы диагностики.

На современном этапе развития новых технологий, прогресса во многих областях медицины отмечается тенденция к росту ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в т. ч. и патологии толстой кишки. Причин тому немало, несмотря на активную пропаганду в средствах массовой информации и образовании населения в соблюдении здорового образа жизни: это и сидячий, малоподвижный образ жизни, и особенности питания современного человека, влияние изменений окружающей среды и др. Широкое распространение среди населения колитов различного генеза, дивертикулярной болезни, геморроя, проктитов и другой патологии толстой кишки остается серьезной проблемой для многих специалистов – терапевтов, гастроэнтерологов, хирургов, инфекционистов и др. В клинической практике заболевания такого рода, равно как и функциональные нарушения толстой кишки, встречаются практически ежедневно.

Роль толстой кишки в пищеварении

Несмотря на тот факт, что толстая кишка является конечным этапом в процессах пищеварения, ее роль не менее значима по сравнению с другими отделами ЖКТ. Как известно, пища почти полностью переваривается и всасывается в тонкой кишке. Вместе с тем небольшое количество нутриентов, в т. ч. клетчатка и пектин, в составе пищевого химуса подвергаются гидролизу в толстой кишке ферментами химуса, микроорганизмов и кишечного сока (катепсина, пептидазы, липазы, ами¬лазы и нуклеазы).

После всасывания воды (до 4–6 л за сутки) химус постепенно превращается в каловые массы (за сутки выводится 150–250 г сформированного кала), объем которых зависит от состава принимаемой пищи. Если продукты богаты клетчаткой, пектином, лигнином, целлюлозой, количество кала увеличивается, передвижение химуса ускоряется, что предотвращает развитие запоров и их соответствующие последствия.

Функции толстой кишки многообразны, основными из них являются: моторная, транспортная и экскреторная, обеспечивающие тем самым формирование и эвакуацию каловых масс. Полное опорожнение кишки происходит за 48–72 ч.

Функциональные расстройства толстой кишки

Функциональная патология толстой кишки относится к наиболее часто встречающейся среди заболеваний ЖКТ и составляет самую многочисленную группу обращений на амбулаторно-поликлиническом этапе медицинской помощи. Лишь у небольшого числа пациентов эти расстройства могут принять упорное продолжительное течение и необходимость стационарного лечения.

Основные варианты функциональных расстройств кишечника включают [1]:

1. Нарушения моторики: а) гипермоторные (повышение тонуса, ускоренная пропульсия), б) гипомоторные (снижение тонуса, замедленная пропульсия).
2. Нарушения транспорта: а) гиперсекреция ионов и воды в просвет кишки, б) повышенная абсорбция ионов и воды в толстой кишке.
3. Нарушения секреции слизи: а) избыточная секреция слизи, б) пониженная секреция слизи.

Согласно рекомендациям Римского консенсуса III (2006 г.) к функциональным расстройствам кишечника относят [2]:

• синдром раздраженного кишечника (СРК);
• функциональный запор;
• функциональная диарея;
• функциональный метеоризм;
• функциональные абдоминальные боли.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является самым распространенным функциональным заболеванием кишечника (в большинстве стран мира частота встречаемости СРК составляет в среднем около 20%, варьируя от 9 до 48%) [3]. Изучение СРК ведется еще с конца XIX в., при этом первые диагностические критерии для постановки диагноза были сформулированы А. Маннингом в 1978 г., которые и легли в дальнейшем в основу рекомендаций группы международных экспертов по диагностике и лечению СРК: Римские критерии I (1988 г.), II (1999 г.) и III (2006 г.). СРК является крайне важной социальной патологией, поскольку часто диагностируется у лиц молодого трудоспособного возраста, значительно влияет на качество жизни пациентов, наносит экономический ущерб обществу в плане прямых затрат на медицинское обслуживание и лечение, а также компенсацию временной нетрудоспособности. Согласно современным представлениям СРК – это биопсихосоциальное функциональное кишечное расстройство, в основе которого лежит взаимодействие двух основных патогенетических механизмов: психосоциального воздействия и сенсоромоторной дисфункции, т. е. нарушения висцеральной чувствительности и двигательной активности.

Возвращаясь к Римским критериям третьего пересмотра (2006 г.), диагноз СРК [2] устанавливают при наличии рецидивирующей абдоминальной боли или дискомфорта в области живота в течение 3 дней каждого месяца за последние 3 мес. в сочетании с двумя или более из следующих признаков:

— улучшение состояния после дефекации;
— начало связано с изменением частоты стула;
— начало связано с изменением формы кала.

— патологическая частота стула ( 3 раз в день);
— патологическая форма стула – комковатый/твердый или жидкий/водянистый стул;
— натуживание при дефекации;
— императивный позыв или чувство неполного опорожнения, выделение слизи и вздутие.

Важно подчеркнуть, что симптомы должны присутствовать в течение последних 3 мес. с их дебютом не менее чем за 6 мес.

Частота встречаемости болевого абдоминального синдрома при СРК достаточно велика и составляет 96%. Боль может быть различной интенсивности, локализуется, как правило, внизу живота, хотя может отмечаться и в других его отделах. Она часто усиливается после нарушения диеты, при всплеске эмоций, на фоне нервного и физического переутомления, уменьшается обычно после акта дефекации или отхождения газов и, что очень важно, не беспокоит в ночное время [4].
Выделяют четыре основных механизма формирования абдоминальной боли: висцеральная, париетальная, иррадиирующая и психогенная. Висцеральная боль возникает при наличии патологических стимулов во внутренних органах (повышение давления в полом органе и растяжение его стенок и др.), определяется порогом висцеральной чувствительности (табл. 1) [4]. Соматическая боль обусловлена наличием патологических процессов в париетальной брюшине и тканях.

Психогенная боль возникает при отсутствии соматических причин и обусловлена дефицитом ингибирующих факторов и/или усилением нормальных входящих афферентных сигналов вследствие поражения центральных контролирующих механизмов и/или снижения синтеза биологически активных субстанций. Боль постоянная, резко снижающая качество жизни, не связана с нарушением моторики, с приемом пищи, перистальтикой кишечника, дефекацией и другими физиологическими процессами. В психическом статусе больного нередко выявляются симптомы навязчивости, фобических и депрессивных состояний.

При функциональных расстройствах кишечника патогенетические механизмы формирования боли могут быть различными и носить изолированный или сочетанный характер: висцеральный генез нередко сочетается с иррадиирующим и/или психогенным механизмами. [4]. В то же время важно подчеркнуть отсутствие у пациентов т. н. «симптомов тревоги», или «красных флагов» СРК [5]:

— немотивированное уменьшение массы тела, начало заболевания в пожилом возрасте, сохранение симптомов в ночные часы (в период сна), постоянная интенсивная боль в животе как единственный и основной симптом, прогрессирование выраженности симптомов, онкология толстой кишки у родственников (выясняются при сборе жалоб и анамнеза);
— лихорадка, изменения в статусе (гепато-, спленомегалия), обнаруженные при физикальном обследовании;
— кровь в кале, лейкоцитоз, анемия, увеличение СОЭ, изменения в биохимических показателях крови (определяются при лабораторном обследовании).

Вместе с тем необходимо учитывать, что «симптомы тревоги» могут сочетаться с СРК (например, при наличии крови в кале при геморрое).

Пациенты с СРК и запорами предъявляют жалобы на отсутствие дефекации в течение 3 и более суток, при этом сам акт дефекации нередко требует натуживания. В отличие от изолированных функциональных запоров, для СРК с запорами характерны длительные, различной интенсивности боли в животе, о чем говорилось выше. Интересно отметить, что запоры могут сменяться ежедневными актами дефекации с отделением скудного количества кала, не приносящими чувства облегчения и полного опорожнения кишечника. Стул при этом напоминает овечий кал с наличием слизи на его поверхности или принимает лентовидную форму (стул в виде карандаша) (рис. 1). У ряда больных запоры могут сопровождаться вздутием живота, а также чередоваться с поносами.

Согласно Римским критериям ІІІ в качестве определяющего признака запора или диареи при СРК взято изменение консистенции кала, оцененное в соответствии с Бристольской шкалой (рис. 1). Консистенция кала, соответствующая типу 1 и 2 по Бристольской шкале, позволяет констатировать наличие у больного запоров, тогда как тип 6 и 7 дает основание установить наличие диареи.

Функциональная диарея может являться как одним из основных вариантов СРК, так и самостоятельной нозологической единицей. Однако, как показывает практика, наличие функциональной диареи распознается практическими врачами не всегда. Вместе с тем особенности проявлений функциональной диареи достаточно характерны, поэтому данное заболевание можно заподозрить уже при внимательном расспросе больного (табл. 2) [6]. Кроме того, выявляется многообразие клинических симптомов, возможны внекишечные жалобы (головные боли, боли в крестце, расстройства мочеиспускания и др.) и отсутствие «симптомов тревоги».

Органическая патология толстой кишки. Дифференциальная диагностика

В клинической практике длительный период времени, главным образом на основании клинических симптомов, устанавливался диагноз «хронического колита». На современном этапе развития медицинских технологий результаты эндоскопических и морфологических исследований свидетельствуют, что органические заболевания толстой кишки встречаются значительно реже (несмотря на увеличение распространенности онкологических заболеваний кишечника), нежели функциональные расстройства. Кроме того, патология толстой кишки нередко сопутствует различным заболеваниям других органов пищеварения (хронические гастриты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и др.).

Важно подчеркнуть, что для своевременной диагностики и назначения адекватной терапии врач должен иметь полное представление о колопроктологии, дифференциально-диагностических критериях «клинической ситуации», которая позволяет говорить либо об органической патологии и вторичном характере функциональных расстройств, либо о функциональных нарушениях со стороны толстой кишки.

Дифференциальная диагностика хронической/рецидивирующей толстокишечной дисфункции проводится со следующими заболеваниями/состояниями [5]:

— СРК;
— Кишечные инфекции (бактериальные, вирусные);
— Воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона);
— Дивертикулярная болезнь;
— Паразитарные кишечные болезни (амебиаз, шистосомоз и др.);
— Онкология толстой кишки
— Проктоанальная патология (синдром опущения промежности, одиночная ректальная язва и др.);
— Психопатологические состояния (депрессия, синдром тревоги, панические атаки, синдром соматизации);
— Прием лекарств (слабительные, препараты железа, желчных кислот, антибиотиков).

Также следует исключить и такие причины, как:

— синдром мальабсорбции (постгастроэктомический, панкреатический, энтеральный);
— патологические состояния со стороны центральной нервной системы (переутомление, испуг, эмоциональные нагрузки, волнение);
— нейроэндокринные опухоли (карциноид, ВИПома);
— эндокринные заболевания (тиреотоксикоз);
-функциональные состояния у женщин (предменструальный синдром, беременность, климакс);
— гинекологические заболевания (эндометриоз, повторные гинекологические операции);
— пищевые реакции на кофеин, алкоголь и другие продукты питания.

При наличии толстокишечной дисфункции, протекающей с болевым синдромом, необходимо у пациента более детально собирать анамнез и уточнять особенности как акта дефекации и характера стула, так и болевых проявлений. Так, на начальных этапах органические заболевания (аппендицит, дивертикулярная болезнь и пр.) могут сопровождаться висцеральной болью, затем в случае присоединения воспаления брюшины – париетальной [7]. Кроме того, болевой синдром при органическом поражении толстой кишки имеет ряд особенностей (табл. 3).

Лечение функциональных заболеваний толстой кишки, в частности коррекция абдоминального болевого синдрома, представляет значительные трудности из-за смешанных механизмов. Лечение должно быть комплексным, направленным на ликвидацию взаимозависимых центральных и висцеральных вредных воздействий, нормализацию моторной и сенсорной функций (табл. 4).

Очень важным является психотерапевтическое воздействие, контакт врача с больным, объяснение причин заболевания и возможных путей его устранения. Только доверие к врачу определяет успех лечения. Фармакологическая коррекция психоневротических нарушений проводится прежде всего антидепрессантами (А. Златкина, 2000; J. Wood и соавт., 1999). Традиционно используются трициклические антидепрессанты – амитриптилин, но в последнее время он уступает место препаратам нового поколения с механизмом обратного захвата серотонина . Реже, в зависимости от вида психопатологического синдрома, используются бензодиазепины, сульпирид . Амитриптилин, кроме того, обладает холинолитическим эффектом, а эглонил – прокинетическим.

Нарушения моторики при разных ФЗ толстой кишки могут протекать по типу гипотонии и атонии или иметь смешанный характер. В этих случаях боль обусловлена не спастическим компонентом, а растяжением стенок полого органа с повышением внутрипросветного давления . Ведущую роль в структуре абдоминального болевого синдрома наиболее часто играет спастическая висцеральная боль, в основе которого лежит непроизвольное сокращение гладких мышц кишечника, не сопровождающееся их немедленным расслаблением. На основании тщательного анализа клинических данных больных СРК Национальным институтом здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE) было сделано заключение, что препаратами первого выбора для указанной патологии следует считать спазмолитические средства (греч. spasmos  судорога, спазм, lyticos — освобождающий, избавляющий) – лекарственные препараты, устраняющие спазм гладкой мускулатуры внутренних органов. Выпущены новые рекомендации по диагностике и лечению СРК в системе первичной медицинской помощи [24]. Практические рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации (WGO Global Guideline IBS) по СРК от 2009 г. также называют группу спазмолитиков в качестве основной терапии болевого синдрома при данном страдании. Последние, в отличие от анальгетиков, не только купируют боль как симптом, но и ослабляют или полностью устраняют спазм гладких мышц внутренних органов – непосредственную причину боли.

Критерии эффективности терапии СРК:

•прекращение симптомов болезни или уменьшение их интенсивности;
•купирование болевого и диспепсического синдромов, нормализация стула и лабораторных показателей (ремиссия);
•улучшение самочувствия без существенной положительной динамики объективных данных (частичная ремиссия).
Учитывая сложный и многофакторный характер СРК, наличие нескольких клинических форм заболевания, оптимальное лечение должно быть индивидуально и ориентировано на пациента.

В некоторых случаях у больных с патологией пояснично-крестцового отдела позвоночника корешковый синдром может протекать с болью, напоминающей таковую при болезнях кишечника. Диагностические трудности могут возникать и у больных с латентным течением язвенного колита, когда отсутствуют не только боли, повышение температуры тела, но и признаки кровотечения. Появление последнего у пациента с кишечной дисфункцией практически всегда свидетельствует об органическом поражении кишечника (табл. 6) [1].

Безусловно, важно еще раз подчеркнуть тот факт, что, помимо наличия «симптомов тревоги», отличительной особенностью функциональных расстройств кишечника от органической патологии является многообразие клинических проявлений: как гастроэнтерологических, так и внекишечных, а также наличие психоневрологических жалоб. Появление впервые признаков заболевания после 50 лет ставит под сомнение диагноз функциональной кишечной патологии и требует исключения, в первую очередь, колоректального рака. Группами риска возникновения опухолей толстой и прямой кишки являются [8]:

1. Возраст старше 50 лет (подавляющее большинство пациентов с опухолями толстой и прямой кишки имеют возраст 6070 и более лет);
2. Хронические заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит, полипоз толстой кишки);
3. Наследственная предрасположенность (семейный полипоз толстой кишки, наследственный колоректальный рак);
4. Ежедневное табакокурение (1520 и более сигарет за сутки)

Диагностический поиск при патологии толстой кишки

Многообразие генеза поражений толстой кишки определяет трудности диагностического поиска и требует достаточно широкого спектра исследований для уточнения характера патологии. Комплекс необходимых исследований должен включать [5, 7]:

1. Лабораторные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование с оценкой функционального состояния печени (общий билирубин, ACT, АЛТ, щелочная фосфатаза, γ-ГТП), копрограмму (для оценки энтерального или колитического синдрома), кал на дисбактериоз, анализ кала на скрытую кровь.
2. Инструментальную диагностику: ректороманоскопию, ирригоскопию (позволяет не только исключить органические заболевания, но и выявить некоторые специфические функциональные нарушения: неравномерные гаустрации, участки спазмов и атонии), колоноскопию с биопсией, ФГДС, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, ЭКГ; при необходимости – ангиографию, лапароскопию.
3. Консультации специалистов: консультация гастроэнтеролога и/или колопроктолога; по показаниям: гинеколог, уролог, психотерапевт, невропатолог.

Таким образом, исходя из вышесказанного, алгоритм диагностики функциональной и органической патологии толстой кишки может выглядеть следующим образом (рис. 2).

В заключение отметим, что пациенты с любой патологией кишечника должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением участкового терапевта или гастроэнтеролога, посещая специалиста не реже чем 1 раз в 6 мес., даже в том случае, если с момента последнего обследования самочувствие их не ухудшилось. Пациенту необходимо разъяснить, что серьезное отношение к своему здоровью, к имеющемуся заболеванию, регулярность посещений врача, своевременное выполнение всех рекомендаций по обследованию и рекомендованному врачом лечению могут обеспечить надежную профилактику прогрессирования и обострений заболевания, препятствовать переходу функционального заболевания кишечника в органическое (в первую очередь в онкологическое). Появление любых симптомов ухудшения состояния, рецидива процесса является показанием для немедленного обращения к врачу. Особую опасность для больного представляет самолечение без предварительного обследования. Следовательно, при ведении таких пациентов от врача требуется мастерство и терпение.

Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта

Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта составляют группу гетерогенных (различных по природе и происхождению) клинических состояний, проявляющихся различными симптомами со стороны ЖКТ и не сопровождающихся структурными, метаболическими или системными изменениями. При отсутствии органической основы заболевания, такие расстройства существенно снижают качество жизни больного.

Для постановки диагноза необходимо существование симптомов на протяжении не менее полугода с активными их проявлениями в течение 3-х месяцев. Следует помнить также, что симптомы ФРЖКТ могут наслаиваться и перекрывать друг друга при наличии иных заболеваний, не связанных с ЖКТ.

Причины функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта

Выделяют 2 основные причины:

  • Генетическая предрасположенность. ФРЖКТ часто наследственно обусловлены. Подтверждение тому – частый «семейный» характер нарушений. При обследованиях находят сходные у всех (или через поколение) членов семьи генетически передаваемые особенности нервной и гормональной регуляции двигательной способности кишечника, свойства рецепторов стенок органов ЖКТ и т.д.
  • Психическая и инфекционная сенсибилизация. Сюда относят перенесенные острые инфекции кишечника, тяжелые условия социальной среды человека (стрессы, непонимание со стороны близких, стеснительность, постоянные страхи различной природы), физически тяжелая работа и др.

Симптомы функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта

Зависят от вида функционального расстройства:

  • Синдром раздраженного кишечника (толстого и тонкого) – это функциональные расстройства, характеризующиеся наличием болей в животе или абдоминальным дискомфортом и сочетающиеся с нарушениями дефекации и транзита кишечного содержимого. Для постановки диагноза симптомы должны существовать не менее 12 недель на протяжении последних 12 месяцев.
  • Функциональное вздутие кишечника. Представляет собой часто повторяющееся чувство распирания в животе. Оно не сопровождается видимым увеличением живота и другими функциональными расстройствами ЖКТ. Распирающее чувство должно наблюдаться не менее 3-х дней в месяц за последние 3 месяца.
  • Функциональный запор – заболевание кишечника неизвестной этиологии, проявляющееся постоянно затрудненными, нечастыми актами дефекации или ощущением неполного освобождения от каловых масс. В основе дисфункции лежит нарушение кишечного транзита, акта дефекации или сочетание того и другого одновременно.
  • Функциональная диарея – хронический с рецидивами синдром, характеризующийся жидким или неоформленным стулом без боли и неприятными ощущениями в животе. Часто является симптомом СРК, но в случае отсутствия других симптомов, рассматривается как самостоятельное заболевание.
  • Неспецифические функциональные расстройства кишечника — метеоризм, урчание, вздутие или растяжение, чувство неполноценного опорожнения кишечника, переливания в животе, императивные позывы на дефекацию и избыточное отхождение газов.

Диагностика функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта

Полное, всестороннее клиническое и инструментальное обследование органов ЖКТ. При отсутствии обнаружения органических и структурных изменений и наличии симптомов дисфункции ставится диагноз функционального расстройства желудочно-кишечного тракта.

Лечение функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта

Комплексное лечение включает диетологические рекомендации, психотерапевтические мероприятия, лекарственную терапию, физиотерапевтические процедуры.

Общие рекомендации при запорах: отмена закрепляющих препаратов, продуктов, способствующих запорам, прием большого количества жидкости, пищи, богатой балластными веществами (отруби), физическая активность и устранение стресса.

При преобладании диареи ограничивают поступление в организм грубой клетчатки и назначают медикаментозную терапию (имодиум).

При преобладании болевых ощущений назначают спазмолитики, физиотерапевтические процедуры.

Профилактика функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта

Повышение стрессоустойчивости, позитивный взгляд на жизнь, уменьшение вредных влияний на ЖКТ (алкоголь, жирная, острая пища, переедания, несистематичность питания и т.д.). Специфической профилактики не существует, поскольку прямых причинных факторов не обнаружено.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему: Заболевания толстой кишки: клинико-инструментальные, морфологические и иммуноморфологические критерии возникновения и прогнозирования течения

Автореферат диссертации по медицине на тему Заболевания толстой кишки: клинико-инструментальные, морфологические и иммуноморфологические критерии возникновения и прогнозирования течения

На правах рукописи

ОСАДЧУК Алексей Михайлович

ЗАБОЛЕВАЙИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ: КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛБНЫЕ, МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в Самарском военно-медицинском институте

Научный консультант: действительный член РАМН

доктор медицинских наук профессор В.Т. Ивашкин

доктор медицинских наук профессор Калинин Андрей Викторович доктор медицинских наук профессор Козлова Ирина Вадимовна доктор медицинских наук профессор Бакумов Павел Анатольевич

Ведущая организация — Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «24» ноября 2005 года на заседании диссертационного совета Д 208,008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете.

Автореферат разослан «_»_2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Воспалительные и функциональные заболевания кишечника по распространенности, непрерывно рецидивирующему течению, нередко неудовлетворительным результатам лечения, снижению и потере трудоспособности являются важной социально-медицинской проблемой современного общества.

Актуальность изучения этиопатогенетических и клинических аспектов неспецифического язвенного колита (НЯК) определяется не только тенденцией к росту заболеваемости с развитием тяжелых, нередко фатальных, осложнений, но и дефицитом знаний основных механизмов развития и прогрессирования данного патологического процесса и, в связи с этим, недостаточной эффективностью имеющихся методов лечения [Адлер Г., 2001; РаетеН ЯЛ. е1 а. 2002].

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — одно из самых распростражн-ных заболеваний внутренних органов [Белоусова Е.А, 2001; ТаИеу N.1, 2002]. Данной патологией страдает более 20% населения земного шара и не менее 40% больных, обратившихся за помощью к гастроэнтерологу. СРК может встречаться в любом возрасте, но основной контингент больных представлен в возрасте до 40 лет [Нип^п А.Р. а1., 2005]. Вместе с тем, диагностика СРК является одной го дорогостоящих, так как требует исключения других болезней кишечника и, следовательно, применения практически всех лабораторно-инструментальных методов, используемых в гастроэнтерологии [Парфенов А.И. и соавт., 2002]. Лечение таких больных должно быть комплексным, длительным, с привлечением врачей-психотерапевтов и невропатологов [Ивашкин В.Т. и соавт., 2001; НегеМеШ КВ., 2005].

Высокая частота обострений, недостаточная эффективность терапии, обилие внекишечных синдромов заболевания приводят к длительной нетрудоспособности, а в 10% случаев — инвалидизации больных [Ивашкин В Т. и соавт., 2001]. В настоящее время поставлено под сомнение, что СРК является только функциональным заболеванием. Большинство исследователей считает, что существует строгая взаимосвязь между структурой и функцией органа. Поэтому при нарушении последней неминуемо страдает и морфологическая структура [Вегйк Р. & а1., 2005]. Выделяют два варианта СРК — гипер — и пшосекре-торную форму [Шархун О.О., 2000]. При первом варианте выражены увеличение числа бокаловидных клеток, продукция альциановой слизи, интенсивная миграция лейкоцитов. Напротив, при гипосекреторном варианте констатируются уменьшение количества кишечных крипт и их укорочение, которые связаны с нарушением клеточного гомеостаза колоноцитов.

Доказано [Костенко МБ., 2000], что при клинически выраженном СРК, в отличие от здоровых лиц, значительно чаще возникают нарушения эубиоза, местного и системного иммунитета, что может приводить к незначительным воспалительным изменениям слизистор р1^лрчки толстой кишки (СОТК).

И В. Маев (2000) и F. Г р^-^с (2001) такие считают, что при СРК возможно появление воспалительных изменений ГОТК, обусловленных дисбиозом или другими патогенными факторами.

И.В. Козлова (2000) констатировала у больных с СРК увеличение общего количества энтерохромаффинных (ЕС-клеток) и серотонинпродушгрующих клеток (HQ-клеток). Ею же доказано увеличение числа бокаловидных клеток у 25% больных СРК Важную роль нарушению функции APUD-сисгемы в патогенезе СРК подчеркивают и другие исследователи, полагающие, что при СРК страдают практически все составляющие нейрогуморальной регуляции организма [Houghton L.A. et al., 2003; Kükens T.O.C, et al., 2004; Dunlop S.P. et al, 2005; Santos J. et al., 2005].

Компоненты APUD-системы оказывают влияние на иммунологическую реактивность организма [Dunlop S Р. et al., 2003]. В частности, серотонин подавляет иммунные реакции и в этой связи может способствовать иммуно-депрессии при СРК Значительные изменения общего и местного иммунитета при этом синдроме приводят к развитию дисбиоза кишечника и персистенции воспалительных явлений [Madden J. A., Hunter J.O., 2002].

Нередко при СРК, особенно v людей старше 40 лет, можно обнаружить, наряду с воспалительными изменениями слизистой оболочки, наличие атрофии и явления диерегенерации, являющиеся фоном для развития более серьезной органической патологии [Костенко М.Б., 2000; Шархун О.О., 2000; Ивашкин В.Т. и соавт., 2003]. Их возникновение связывается с нарушением процессов клеточного обновления. Механизм возникновения этих нарушений при СРК не изучен. Не изучена свяа» изменений APUD-системы толстой кишки при функциональных заболеваниях кишечника с возникновением нарушений клеточного гомеостаза колонощтгов. Считается, что нарушение клеточного гомеосгаза лежит в основе большинства известных соматических заболеваний.

В настоящее время особое значение в регуляции процессов клеточного обновления првдакгг циклииам (циклину Di, пролиферирующему клеточному ядерному антигену — PCNA, Ki-67) и апоптозу [Pickett С.А. et al., 2005; Yang F.G. et al., 2005]. Циклины симулируют клеточную пролиферацию, а посредством апопгоза уд аляются клетки с поврежденным геномом. Нарушение экспрессии циклинов и/или механизма апоптоза приводит к развитию серьезных заболеваний органической природы. Детальное изучение механизмов нарушения клеточного обновления при СРК и их взаимосвязи с морфо-функциональной патологией APUD-сисгемы расширит понимание патогенеза данного страдания, позволит прогнозировать течение СРК, наметить пути оптимальной патогенетической терапии.

Неспецифический язвенный колит (НЯК) — хроническое заболевание, характерной чертой которого является диффузный воспалительный процесс, локализующийся поверхностно в пределах СОТК [Адлер Г., 2001]. В патогенезе НЯК и СРК есть и общие механизмы, касающиеся функционирования диффуз-

ной эндокринной системы (ДЭС). Так. при обоих заболеваниях, происходит значительное изменение количественного и качественного состава компонентов APUD-системы. Данные по характерологическим особенностям AFUD-систсмы толстой кишки при НЯК носят противоречивый характер. Большинство авторов считает, что при этом заболевании отмечается увеличение общего числа и усиление активности апудоцитов, в том числе серотонин-, мелатонин -и субстанцию Р — продуцирующих клеток [Козлова И.В. и соавт., 2000; Осад-чук М.А. и соавт,, 2003]. В то же время S.V. Kostiukovich (2004) полагает, что так бывает только на инициальной стадии развития воспалительного процесса, а в последующем наступает сокращение числа апудоцитов и уменьшение их активности, что подчеркивает необходимость дальнейшего исследования роли APUD-системы в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).

Считается, что нарушение процессов клеточного обновления эпигелиоцигов СОТК играет важную роль в формировании всех органических страданий, включая и НЯК, Тяжесть его течения, преимущественное поражение лиц молодого возраста, наличие опасных для жизни осложнений, устойчивая тенденция к росту заболеваемости обусловливают особую актуальность данной проблемы.

В последние два десятилетия разработаны вопросы диагностики и тактики ведения больных с ВЗК. Несмотря на значительное количество работ, касающихся этиологии и патогенеза НЯК, причины этого заболевания остаются неизвестными. Поэтому многие механизмы развития патологического процесса до настоящего времени носят, в основном, гипотетический или декларативный характер, что не позволяет приблизиться к решению главной проблемы — этио-тропной терапии НЯК. Не до конца изучены вопросы прогрессирования патологического процесса в толстой кишке. Многие аспекты патогенетической и симптоматической терапии данного страдания нуждаются в регламентации

Требуют детализации вопросы, касающиеся участия ДЭС и клеточного обновления эпигелиоцигов СОТК в возникновении и течении воспалительных заболеваний кишечника. Решение данной проблемы тем более важно, что с незавершенным агоптозом связаны основные процессы канцерогенеза Изучение циклин-зависимых протеиназ и пролиферирующего клеточного ядерного антигена (PCNA) при ВЗК может явиться основой для выявления ранних прогностических признаков канцерогенеза. Изучение взаимоотношений факторов пролиферации и апоттгоза, их взаимосвязи со структурными изменениями ДЭС даст возможность детализировать ведущие звенья патогенеза и патоморфологии ВЗК

Повышение качества диагностики и прогнозирования возникновения и течения различных типов синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита на основе комплексного изучения патогенетической роли диффузной эндокринной системы и клеточного обновления эпигелиоци-тов слизистой оболочки толстой кишки.

1 Изучить структурно-функциональную организацию диффузной эндокринной системы сигмовидной кишки при различных типах синдфома раздраженного кишечника и неспецифическом язвенном колите.

2 Оценить состояние клеточного обновления эпителиоцитов сигмовидной кишки и механизмы его нарушения при различных типах синдрома раздраженного кишечника и неспецифическом язвенном колите.

3. Выявить взаимосвязь между клшгако-эндоскопическими показателями, морфологическими индикаторами, наличием диебиотических нарушений, процессами клеточного обновления и состоянием АРЦО-системы при различных степенях тяжести неспецифического язвенного колита.

4 Разработать математическую модель диагностики и прогнозирования течения различных типов синдрома раздраженного кишечника на основе выявленных закономерностей перестройки структурно-функциональной организации диффузной эндокринной системы и клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки сигмовидной кишки.

5. Разработать математическую модель возникновения обострения и прогнозирования течения неспецифического язвенного колита на основе клинико-эндоскопических, микробиологических, лабораторных данных и выявленных закономерностей перестройки структурно-функциональной организации диффузной эндокринной системы и клеточного гомеостаза колоноцитов сигмовидной кишки при разных степенях тяжести заболевания.

На основе комплексного изучения роли диффузной нейроэндокринной системы и процессов клеточного обновления впервые выделены два типа течения СРК — без структурных (первый тип) и со структурными (второй тип) изменениями СОТК. Впервые с целью прогнозирования течения СРК и различных степеней тяжести НЯК проведено исследование патогенетической роли апоптоза, пролиферирующего клеточного ядерного антигена, циклина Э].

Впервые в гастроэнтерологии сопоставлены клинико-эндоскопические и микробиологические проявления НЯК с показателями диффузной нейроэндокринной системы и клеточным гомеостазом колоноцитов.

В ходе проведенного исследования доказано, что состояние функциональной морфологии клеток АРШ-системы тесно связано с процессами клеточного обновления, лежащими в основе формирования органической патологии толстой кишки. Показано, что увеличение концентрации и функциональной активности клеток, продуцирующих серотонин и мелатонин, при СРК 2-го типа и НЯК связано со снижением пролиферативных показателей (пролиферирующего клеточного ядерного антигена и циклина О,), что инициирует усиление апоптоза колоноцитов. В патогенезе эрозивно-язвенных дефектов при неспецифическом язвенном колите участвуют процессы и апоптоза, и некроза

Последний следует рассматривать в коктгкс-.г избыточного воздействия ряда факторов, вызывающих апоптоз.

Показатели клеточного обновления эпигелиогапад кишечника и АРШ-системы коррелируют с тяжестью течения НЯК Установлено, что в фазе кли-нико-эндоскопической ремиссия СРК второго типа и НЯК структурная организация АРШ-системы остается в значительной мере нарушенной, апоптоз ко-лоноциггов — существенно увеличенным, а показатели клеточной пролиферации (пролиферирующий клеточный ядерный антиген и цииклин ОО — сниженными. Это поддерживает нарушение клеточного гомеостаза, сомнение и прогресси-рование морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, которые являются фоном для рецидива заболевания или развития неоштаий.

Продемонстрирована связь биоценоза толстой кишки с основными показателями АРШ-системы и клеточного обновления колоноцитов.

Установленные закономерности морфо-функциональных изменений диффузной нейроэадокринной системы н клеточного гомеостаза позволили выявить прогностические критерии течения неспецифического язвенного колита.

Полученные в ходе проведенного диссертационного исследования результаты изучения структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки, АРШ-системы и показателей клеточного гомеостаза при различных типах синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита могут стать основой для разработки и внедрения новых патогенетических методов их лечения и способов профилактики.

Результаты исследования структурных особенностей АРШ-системы и процессов клеточного обновления при синдроме раздраженного кишечника позволили сформулировать диагностические критерии для дифференциации двух типов течения заболевания.

Данные проведенного исследования имеют важное значение в плата улучшения системы динамического диспансерного наблюдения за больными с синдромом раздраженного кишечника и неспецифическим язвенным колитом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Закономерности изменений функциональной морфологии диффузной эндокринной системы и клеточного гомеостаза при синдроме раздраженного кишечника позволяют выделить два типа заболевания, являющиеся, по-существу, стадиями одного патологического процесса.

2. Обострение неспецифического язвенного колита сопровождается изменениями функциональной морфологии диффузной эндокринной системы, тесно связанными с нарушениями процессов клеточного обновления и биоценоза толстой кишки, что обусловливает возникновение различных степеней тяжести неспецифического язвенного колита.

3 В фазе ремиссии неспецифического язвенного колита и синдрома раздраженного кишечника 2-го типа индексы апоптоза и маркеров пролиферации (пролиферирующего клеточного ядерного антигена и циклина О^ существенно отклоняются от аналогичных показателей здоровых лиц и больных с синдромом раздраженного кишечника 1-го типа, что поддерживает нарушение клеточного гомеостаза, сохранение и прогрессирование морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, являющихся фоном для рецидива заболевания и развития неошдаий.

4. Математическая модель прогнозирования возникновения и течения двух типов синдрома раздраженного кишечника и различных степеней тяжести неспецифического язвенного колита, основанная на использовании регрессионного анализа с определением 11 признаков (содержание гемоглобина в крови, общее количество алудоцигов, ЕС-клеток (энтерохромаффинных), ЕС]-клеток (серото-нинпродуцирующих). 01-клеток (ВИП-продуцирукяцих), тучных клеток, индексов пролиферирующего клеточного ядерного антигена Орска), циклина Е)] (1стсь-пО, апоптоза (1дпт), степень выраженности диареи, содержание эритроцитов в кале), коэффициентов регрессии (К) и поправочного коэффициента (РК) для каждого из них, позволяет достичь цели более чем в 95% случаев

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования опубликованы в методических рекомендациях «Тактика ведения больных с неспецифическим язвенным колитом», рекомендованных к печати МЗ РФ, объемом 29с. (соавт. Осадчук М.А., Исламова Е.А., Чиж А.Г. Саратов, 2004), учебном пособии «Язвенный колит: классификация, клиника, дифференциальная диагностика» объемом 46с. (Осадчук М.А., Исламова Е.А., Чиж АГ. Саратов, 2004).

Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу клиник Самарского военно-медицинского института, клиник Саратовского государственного медицинского университета, медико-санитарной части №5 г. Самары. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе на кафедрах терапии усовершенствования врачей, военно-полевой терапии Самарского военно-медицинского института, кафедре пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. По результатам диссертационного исследования сделаны четыре рационализаторских предложения.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 7, 8, 9, 10, И Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2001. 2002, 2003, 2004, 2005), на гастроэнтерологической научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2002), на XI, ХП Российских национальных конгрессах «Человек и Лекарство» (Москва, 2004, 2005), научно-практической конференции, посвященной 35-летию ГИУВ МО РФ (Москва, 2003), на Пленуме правления научного общества гастроэнтерологов России (Новосибирск,2004), 36 Всемирном конгрессе военных врачей (Санкт-Петербург, 2005), на У съезде

научного общества гастроэнтерологов Россия (Москва, 2005), на 36,37, 38-ой итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Самарского военно-медицинского института (Самара, 2003, 2004,2005).

Всего по теме диссертации опубликовано 35 работ, в том числе, 3 монографии, 6 статей, методические рекомендации и учебное пособие, утвержденные МЗРФ.

Структура работы и объем работы

Диссертация изложена на 270 страницах машинописного текста, состоит из введения, 2-х глав обзора литературы и 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 28 рисунками. В библиографическом указателе 571 источник, из них 85 — отечественных и 486 — иностранных авторов,

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Набор клинического материала проводился на базе клиник Самарского военно-медицинского института, 5-й МСЧ завода «Металлург» г. Самары и гастроэнтерологического отделения МСЧ СААЗ г. Саратова.

Всего обследованы 272 пациента: 120 больных с НЯК, 128 человек с СРК 24 практически здоровых (группа сравнения). Все больные с НЯК были разделены на 3 группы по 40 человек в каждой в зависимости от тяжести течения заболевания. В основу разделения больных на группы по степеням тяжести НЯК легла классификация Truelove и Witts (1955), уточненная Г. Адлером (2001). Верификация СРК базировалась на Римских критериях П (1999). Больные с СРК были разделены на две труппы — с СРК 1-го типа без атрофических изменений СОТК, с СРК 2-го типа с наличием атрофии СОТК (по 64 человека в каждой).

Больные и здоровые обследовались по единой программе, включающей клинико-эндоскопические, морфологические, иммуногистохимичсские, электронно-микроскопические, микробиологические и лабораторные исследования. Пациенты с НЯК и СРК были обследованы в динамике — в фазе обострения и ремиссии заболевания.

Подборка обследованных больных и группы сравнения была осуществлена на основе репрезентативности выборки. Среди обследованных было 179 мужчин (65,8%), 93 женщины (34,2%). Из больных с СРК преобладали мужчины -86 человек (67,2%). Возраст пациенте» с СРК колебался от 17 до 64 лет. Средний возраст обследованных с СРК — 38,05±1Д8 лет. Средняя длительность заболевания составила 7,06±0,37 лет, с разбросом от 1 года до 25 лег. При этом у больных с 1-м типом СРК она была достоверно меньше (5,85±0,41 лет), чем при 2-м типе заболевания (8,27iö,61 лет). Среди пациентов с СРК 1-го типа преобладали лица до 40 лет — 45 человек (70,3%). Возраст от 40 лет и старше

доминировал среди больных с СРК 2-го типа — 47 человек (73,4%). Среди пациентов с НЯК также доминировали мужчины — 72 человека (60%), женщин- 48 человек (40%). Средний возраст составил 38,99±1,28 лет, с колебаниями от 17 до 74 лет. При этом пациенты с легким течением НЯК были несколько старше (42,35±2,32 года), а с тяжелым течением — моложе (36,8±1,98 лет), больных со среднетяжелым течением (37,83±2,29 лет) заболевания.

Диагноз НЯК был поставлен на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных и подтвержден морфологически. При постановке диагноза мы пользовались ставшими классическими клинико-эндоскопическими и морфологическими критериями [Адлер Г., 2001]. Продолжительность заболевания в наших наблюдениях колебалась от одного месяца до 27 лет, а в среднем составляла 6,03±0,4 лет.

Колоноскопическое исследование проводили с помощью колоноскопа «01ушрш-СР-40Ь> и набора инструментария к нем>’. Всем пациентам с НЯК проводилось колоноскопическое исследование толстой кишки в динамике заболевания. При легком и среднетяжелом течении НЯК в момент обострения выполнялась колоноскопия. При тяжелом течении заболевания с высоким риском развития осложнений предпочтение отдавалось сигмоскопии. В дальнейшем эндоскопическое исследование проводилось через месяц и 2 месяца от начала обострения. При анализе результатов эндоскопических исследований мы придерживались классификации по степени активности воспалительных изменений при НЯК, предложенной М.Ж. Юхвидовой, М.Х Левитаном и дополненной Ю.В. Балтайтисом и соавторами (1985). Степень активности воспалительного процесса в СОТК, как правило, совпадала с тяжестью клинического течения заболевания. У пациентов с СРК в динамике заболевания проводилась сигмоскопия (при обострении заболевания и спустя месяц — в периоде ремиссии).

У всех обследованных была взята биопсия слизистой оболочки средней трети сигмовидного отдела толстой кишки. Общее гистоморфологическое исследование биоптатов и иммуногистохимическое исследование алудоцитов толстой кишки и колоноцитов проводилось на базе Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН под руководством д.м.н. профессора ИМ, Кветного.

Для светооптического исследования образцы слизистой оболочки сигмовидной кишки 24 часа фиксировались в 10% растворе забуференного нейтрального формалина с последующей промывкой в проточной воде в течение суток. После фиксации материал обезвоживался и заливался в парафин. Гистологические срезы (5-7мкм) после депарафинизации окрашивали описанными ниже методами.

Гематоксилином-эозином срезы окрашивались по общепринятой методике для обзорного гистологического изучения. Для выявления апоптозных ядер исследуемый материал импрегнировали по Мозеру (1995). Гибель клеток в форме апоптоза определяли по индексу апоптоза (Талт) по формуле (1апт (%) =

Дещрафинированные срезы инкубировались в течение ночи в фосфатио-солевом буфере (ФСБ, рН 7,2) при 40°С. После промывки в ФСБ проводили блокаду эндогенной пероксидазы в 0,3% растворе перекиси водорода в течение 30 мин, после чего опять промывали срезы в ФСБ 15 мин. Срезы покрывали одним из вышеуказанных первичных антител и инкубировали в течение 1 часа при температуре 37°С. После последующего промывании в ФСБ в течение 15 мин срезы покрывали вторыми антителами, конъюгированными с пероксида-зой (Dako, Glostmp, Demnaik, титр 1:250) и также инкубировали в течение 1 часа при 37°С. После промывания в ФСБ проявляли пероксидазу в течение 10 мин 3,3-диаминобензвдином (Sigma, St. Louis, USA). Ядра клеток, давшие положительную иммувогистохимическую реакцию (содержащие искомый маркер), окрашивались в коричневый цвет.

Пролиферативную активность клеток определяли по пролиферативным показателям (индекс пролиферирующего клеточного вдерного антигена — Ipcna, индекс циклина Di — Icykl-Di) по формуле:

Ipcna (или cycl-di соответственно) (%) = N (количество ядер иммунопози-тивных к PCNA или циклину Dj) / N (общее количество ядер) х 100, где N- количество ядер на 1 мм2 площади среза. Подсчет индексов проводили в 10 полях ‘фения по трем срезам исследуемого биоптата. Тестовая площадь для определения индексов включала не менее 2000 клеточных ядер.

Аргеиггаффинный метод Массона использовали для верификации энгеро-хромаффинных клеток. Для этого депарафинированные срезы выдерживались в темноте в течение 24 часов в герметически закрытой посуде, в растворе Фонтана. Раствор готовили следующим образом: к 20 мл 10% раствора нитрата серебра по каплям добавляли 28% раствор аммиака до тех пор, пока не исчезал первоначально образовавшийся осадок, после чего вновь добавляли 10% раствор нитрата серебра до появления неисчезающей мути; далее разбавляли би-дистиллированной водой до образования 5% рабочего раствора. После инкубации в растворе Фонтана препараты промывались дистиллированной водой и в течение 3-5 минут обрабатывались 5% раствором серноватистокислого натрия. В результате серотонинсодержащие клетки и нервные волокна окрашивались в темно-коричневый цвет на общем желтом фоне препарата.

Для выявления тучных клеток после гидролиза соляной кислотой применяли окраску толуидиновым синим (реакция «сбытой» метахромазин). На депа-рафинированных срезах осуществляли гидролиз в 0,2N соляной кислоте в течение 12 часов, после чего промывали в 4-х сменах дистиллированной воды

Затем срезы окрашивали в течение 2-3 мин 0,05% раствором толуидинового синего в 0.02М фосфатном буфере (pH 5,5). Тучные клетки давали положительную реакцию скрытой метахромазии, окрашиваясь в различные оттенки темно-фиолетового цвета.

Иммуногистохимический метод использовали для верификации определенных типов эндокринных клеток — апудоцитов. В качестве первичных антител применяли коммерческие антитела к хромогранину A (Dako,l:50), серотонииу (Dianova, 1:100), мелатонину (СЮ Res.Inc., 1:200), ВИП (Dako, 1:100).

Депарафинированные срезы инкубировались в течение ночи в фосфатно-солевом буфере (ФСБ, pH 7,2) при 4°С. После промывки в ФСБ проводили блокаду эндогенной пероксидазы в 0,3% растворе перекиси водорода в течение 30 минут, затем вновь промывали срезы в ФСБ 15 минут. Срезы покрывали одним из первичных антител и инкубировали в течение часа при температуре 37°С. После промывания в ФСБ пероксидазу проявляли в течение 10 минут диаминбензидияом (Sigma). Клетки, давшие положительную иммуноцитохи-мическую реакцию (содержащие искомый гормон), окрашивались в коричневый цвет.

Для подсчета плотности ядер колоноцитов пользовались методикой Г.Г. Автандилова (1990): готовили однослойные срезы и проводили морфомет-рию клеточных ядер на 100 мкм базальной мембраны. Срезы окрашивали гематоксилином. Подсчет числа ядер проводили под увеличением *800. Использовали окуляр микрометр. Затем высчитывался коэффициент плотности распределения ядер колоноцитов (К), представляющий собой отношение числа ядер в измененной СОТК (N0 к числу адер в нормальной слизистой (N) на единицу площади базальной мембраны. Нормальная плотность высчитывалась путем подсчета средней плотности распределения ядер колоноцитов в 10 полях зрения у лиц группы сравнения.

Электронно-микроскопическое исследование проводили на материале, фиксированном в 2,5% глутаральдегиде, с последующей дофиксацией 4% осмием. Материал заливали в смесь эпонов. Срезы (25-300 А), полученные на ультратоме LKB-7A (LKB, Malmo, Sweden), контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца, после чего изучали и фотографировали в электронном микроскопе JEM-100S (Tokyo, Japan).

Морфометрический анализ осуществлялся с помощью системы компьютерного анализа микроскопических изображений IMSTAR (Imstar SA Paris, France). Морфологическое изображение, поступающее через оптическую систему- микроскопа Jenamed-2 (Zeiss, Jena Germany) при увеличении 320 (объектив 40, окуляр 10, фильтр 0,8), регистрировались черно-белой видеокамерой (Canon, Tokyo, Japan, разрешение 740×573 pci), вмонтированной в тубус микроскопа, и передавалось через отдельный монитор в компьютер Pentium-90 (Texas Instruments, Dallas, USA). Количество клеток автоматически подсчиты-валось в 5 полях зрения.

Бактериологическая оценка микробиоценоза толстой кишки основывалась на исследовании микрофлоры кала с выделением степеней дисбактериоза [Митрохик С.Д и соавт.,1997; Бондаренко В.М, и ссавт.,1998]

Кал собирали в стерильные пробирки и доставляли в лабораторию не позднее 2 часов после забора пробы. Для культивирования микробов использовали различные среды. Среды Эндо, Плоскирева, Левина, селенитовый бульон, среды с углеводами («пестрый ряд») применяли для выделения бактерий семейства Enterobacteriacae, в том числе протея, синегнойной палочки; среды Блаурока, кровяной агар, модифицированную среду Пономаревой — для идентификации анаэробных аспорогенных грам-отрицательных и грам-положительных бактерий (бифидобакгерий); томатную среду и среду АЦА (ацетатный агар) — для выделения лактобакгерий; среду с азидом натрия — для диагностики энтерококков; среду Чистовича (желгочно-со левой агар) — для верификации патогенных стафилококков; среду Вильсоиа-Блера — для выделения клостридий; среду Сабурова — для выделения дрожжеподобных грибов; спиртово-кровяной агар — для диагностики гемолитических форм энтеробакге-рий [Красноголовец В.Н., 1989; Митрохин С.Д и соавт., 1997].

В работе использованы методы диагностики дисбактериоза кишечника, утвержденные МЗ РФ (1991). При этом учитывалось, что кишечная микрофлора — лабильная система, подверженная колебаниям в определенных, достаточно широких, пределах. Изменения показателей нормальной флоры кала во многом обусловлены характером питания, состоянием нервной системы, временем года, колебаниями атмосферного давления [Красноголовец В.Н.,1989; Бондаренко В.М.,1998]. В связи с этим заключение о наличии той или иной степени дисбактериоза делали на основании повторных исследований, проведенных с интервалом 2-S дней.

Идентификацию антигенов цитомегаловируса (ЦМВ) проводили в лаборатории клинической микробиологии клиники и кафедры акушерства и гинекологии ФПК ППС Саратовского медицинского университета.

Мазки-отпечатки биотитов СОТК, взятых из сигмовидной кишки, фиксировали в % % этаноле. В идентификации антигенов вируса ЦМВ применен метод непрямой иммунофлуоресценции в реакции с моноклональными антителами тест-системы «Цигомегафлюоскрин» производства «Ниармедик дтд, Москва» и тест системы «Dako» no стандартной методике [Hinnant K.L. et al., 1986]. При люминесцентной микроскопии антиген ЦМВ выявлялся в виде изумрудно-зеленого свечения ядер инфицированных клеток.

Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью статистического пакета программ «MEDSTAT» на персональном компьютере IBM «Pentium» — 4.

Создание математической модели базировалось на использовании регрессионного анализа. При обработке материала определялись средние значения, ошибка, доверительный интервал. При сравнении средних показателей между

различными группами использовали t — критерий Сгьюдента, точность построения моделей проверялась по критерию Фишера. Между параметрами оценивались корреляционные связи.

С целью поиска закономерностей динамики изучаемых показателей нами был проведен регрессионный анализ полученных данных. Линейный регрессионный анализ проводился для 11 групп обследуемых: I- контрольная группа практически здоровых; II группа — пациенты с CFK 1-го типа в стадии ремиссии; Ш группа — больные СРК 1-го типа в стадии обострения; IV группа -больные с СРК 2-го типа в стадии ремиссии; V группа — больные легким течением НЯК в стадии ремиссии; VI группа — больные с СРК 2-го типа в стадии обострения, VII группа — НЯК средней степени тяжести в стадии ремиссии, vm группа — НЯК тяжелого течения в стадии ремиссии, IX группа — НЯК легкого течения в стадии обострения, X группа — НЯК средней тяжести в стадии обострения, Х1-НЯК тяжелого течения в стадии обострения. Математическая модель была составлена для определения наиболее значимых показателей на основании клинических, лабораторных и иммуногистохимических параметров, то есть всех показателей от X] доХю7.

В дальнейшем была определена целевая функция Y по 11 наиболее значимым факторам (выраженность диареи, наличие эритроцитов в кале, степень анемии, общее количество апудоциггов, количество ЕС-клеток, ECi-клеток (се-ротонинпродуцирующих), тучных клеток, D]-клеток (ВИП-продуцирующих),

ipcna. icycl-db 1дпт-

Обработка полученных данных производилась в программе Excel Microsoft Offis операционной системы Windows ХР.

В работе учитывались коэффициенты регрессии диагностической модели и значимости факторов по критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования показали, что в 70,3% наблюдений СРК 1-го типа формировался в молодом возрасте (15-39 лет). Морфологические изменения при этом заболевании в подавляющем большинстве случаев <извивались у больных старше 40 лет (в 73,4% случаев).

Клинико-инструментальное исследование сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделигелыюй, половой, эндокринной систем, проведенное у больных обоими типами СРК, каких-либо признаков органической патологии не выявило.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что для всех пациентов с СРК характерно, наряду с клиникой кишечной дисфункции, наличие и внеки-шечных симптомов, проявляющихся рядом нервно-психических и соматических расстройств. Из кишечных проявлений СРК ведущими жалобами были абдоминальная боль и нарушения стула.

У части пациентов с СРК в копрограмме выявлялись патологические изменения — стезторея. крсзторея, амилореч, что объяснялось недостаточной пе-ревариваемоетью пищи вследствие ее ускоренного пассажа по кишечнику. У 51,6% больных с СРК обнаруживалась слизь, а в раде случаев (5,5%) выявлялось повышенное содержание лейкоцитов, что свидетельствовало о наличии незначительного воспалительного процесса в толстой кишке.

Из вяекишечной симптоматики в наших наблюдениях доминирующими являлись изменения нервно-психической сферы — снижение настроения, панические атаки, нарушение сна, тревожность. Среди соматоформных расстройств превалировали общая слабость, снижение потенции, дисменорея, дизурические расстройства, мигрень, функциональная диспепсия, потливость, парестезии, дыхательный дискомфорт, крупный тремор конечностей. У 30,5% больных наблюдалась нестабильность массы тела, что было связано с изменением аппетита. Характерно, что у 32% близких родственников обследованных больных также констатировались признаки СРК, что указывало на наследственную предрасположенность в развитии заболевания.

Наши клинические наблюдения свидетельствуют о том, что симптоматика разных типов СРК была схожей.

Анализ клинических данных в периоде ремиссии СРК позволяет сделать заключение о возможности ликвидации болевого синдрома. Вместе с тем, нормализовать стул удалось только у 51,6% больных. Наиболее часто остаточным синдромом являлся псевдозапор (25% случаев).

Почти у половины пациентов в фазе ремиссии СРК определялись также изменения в нервно-психическом статусе, хотя они были менее выражены, чем в периоде обострения заболевания. Наиболее часто регистрировались понижение настроения и бессонница.

Из соматогенных проявлений СРК преимущественно определялись общая слабость, крупный тремор конечностей, парестезии, мигрень, дыхательный дискомфорт. Степень их выраженности была несколько меньшей по сравнению с периодам обострения заболевания.

Таким образом, по нашим данным частота внекишечных проявлений СРК в стадии ремиссии уменьшается вдвое по сравнению с периодом обострения; параллельно с исчезновением кишечных проявлений СРК снижается частота и выраженность его внекишечных проявлений.

У обследованных нами больных с СРК диебиотические нарушения встречались значительно чаще, чем у практически здоровых. При этом более глубокий дисбиоз определялся у лиц со 2-м типом заболевания.

Значительно более частое развитие кишечного дисбиоза у больных с СРК доказывает наличие серьезных нарушений местного иммунитета, особенно у лиц со 2-м типом заболевания. В большинстве случаев диебиотические нарушения были стойкими и сохранялись в периоде ремиссии.

Типичным для больных СРК было снижение количества бифидобактерий,

лакгобакгерий, увеличение содержания условно-патогенной микрофлоры. При повторном исследовании кала надисбактериоз в период ремиссии эта тенденция сохранялась.

Всем больным СРК была проведена сигмоскопия. При этом у 10,9% больных с 1-м типом СРК в стадии обострения определялись легкая гиперемия и отечность слизистой прямой кишки, а морфологическая структура слизистой оболочки сигмовидной кишки была такой же, как у практически здоровых лиц. У 42,2% больных со 2-м типом СРК констатировались гиперемия и отек слизистой оболочки дистального отдела толстой кишки.

У пациентов со 2-м типом СРК колоноциты имели форму от высокопризматических до уплощенных, границы межау клетками не выражены, а ядра их гиперхромны и пикнотичны. В биоптатах обнаруживались фиброзные изменения, снижение числа желез на единицу поверхности СОТК, отек и инфильтра-тивные изменения низкой или умеренной степени плотности. В инфильтратах обнаруживались мононуклеарные клетки

В периоде ремиссии ни у одного больного с СРК видимых при эндоскопическом исследовании патологических изменений СОТК не обнаруживалось. Атрофия слизистой при 2-м типе СРК в стадии ремиссии заболевания выявлялась с такой же частотой, как и в периоде обострения. У всех больных со 2-м типом СРК в периоде ремиссии при исследовании биоптатов слизистой оболочки сигмовидной кишки определялись признаки хронического воспаления с низкой степенью активности.

При детальном исследовании различных групп апудоцитов и тучных клеток нами установлено, что у больных с СРК 1-го типа достоверно чаше увеличивалось общее количество энтерохромаффинных клеток и ECi-клеток, продуцирующих серотонин. Наряду с этим, констатировалось достоверное (Р — с соответствующим показателем при СРК 1 тала, **** (Р с соответствующим показателем при СРК 1-го типа, **** (Р 0,05 Различие между 2-й и 3-й группами

4 СРК 2 типа (р) 3,52±0,26 Р3 0,05 Различие между 4-й и 5-й группами

6 СРК 2 типа (о) 4,64±0,24 Р5 0,05 Различие между 6-й и 7-й группами

8 НЯК тяжелого течения (р) 5,03 ±0,31 Р7 0,05 Различие между 8-й и 9-й группами

10 НЯК средней тяжести (о) 7,4±0,36 Р9 ,-клеток

Изменения показателей функциональной морфологии эндокринных и тучных клеток сигмовидной кишки связано с клиническими проявлениями болезни, морфологическими признаками активности патологического процесса и нарушениями клеточного гомеостаза в толстой кишке, что позволяет предположить существенное значение нарушений местной эндокринной регуляции в развитии воспалительных заболевший кишечника.

1. Синдром раздраженного кишечника является стадийным заболеванием с высокой частотой внекишечных проявлений (68,8-100%). На начальном этапе его развития происходит увеличение количества ЕС]-клеток и некоторое снижение Б]-клеток, сопровождающееся возрастанием количества апоптозных ядер колоноцигов и компенсаторным увеличением количества клеток, имму-нопозигивных к циклину Оь отражающее степень активности пролифератив-ных процессов.

2. У пациентов более старшего возраста (старше 40 лет) при длительном течении синдрома раздраженного кишечника отмечается увеличение численности всей популяции апудоцитов, возрастание общего количества и функциональной активности ЕС-клеток, ЕС]-клеток и ЕСг-клеток, на фоне выраженного снижения содержания и функциональной активности Бг и тучных клеток. Столь выраженные изменения диффузной нейроэвдокринной системы у больных с синдромом раздраженного кишечника приводит к значительному нарушению процессов клеточного гомеостаза колоноцигов, отражающемуся в резком снижении показателей пролиферативной активности (Гк^а и 1стсыл) и нарастании процессов апоптоза. Выявленные изменения клеточного гомеостаза патогенетически связаны с возникновением атрофии слизистой оболочки толстой кишки и дисбиозом кишечника.

3. Нарушения процессов клеточного обновления сохраняются и в периоде ремиссии синдрома раздраженного кишечника. При этом 1апт, 1сусыэь 1га«. в фазе ремиссии заболевания достоверно не отличаются от аналогичных показателей в фазе обострения. Диспропорция между процессами пролиферации и апоптоза в сторону доминирования последнего сочетается со срывом регуляции процессов клеточного обновления и, как следствие этого, возникновением и прогрессированием структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки.

4. Снижение пролиферативиых показателей (РСЫА и циклина О0 при неспецифическом язвенном колите инициирует усиление апоптоза колоноцигов вследствие их неполноценной регенерации.

5. В патогенезе зрозивно-язвенных дефектов при неспецифическом ю-ьенкем колите участвуют процессы как апоптоза, так и некроза. Последний является следствием избыточного воздействия факторов, вызывающих апоп-тоз.

6. Тяжесть течения неспецифического язвенного колита коррелирует с объемом поражения, общим числом апудоцитов, числом нейроэцдокринных клеток, секретщ>ующих серотонин, БИП (г=0 7), величиной ^скА (г=0,9>, 1сусыл (1=0,7) и 1апт (1=0,8).

7. Тяжелое течение неспецифического язвенного колита характеризуется относительным уменьшением числа мелатонинпродуцирующих клеток и низкими значениями 1рсмА и 1сусю1 в слизистой оболочке толстой кишки на фоне неконтролируемого апоптоза, что свидетельствует об истощении основных процессов компенсации и может быть использовано в прогнозировании исходов заболевания.

8. Частота внекишечиых проявлений неспецифического язвенного колита увеличивается по мере утяжеления течения заболевания. Из внекишечиых проявлений язвенного колита наиболее часто встречаются артриты (17,5-32,5%), стеатогепатиг (12,5-42,5%), склерозирукзщий холангит (7,5-22,5%), желчнокаменная болезнь (7,5-25%). В фазе ремиссии заболевания симптомы внекишечиых проявлений уменьшаются (артриты) или остаются без изменений (желчнокаменная болезнь, сгеатогеиатит, склерозирующий холангит).

9. В фазе клинико-эндоскопической ремиссии неспецифического язвенного колита индексы апоптоза и маркеров пролиферации (РСКА и циклина О;) существенно отклоняются от аналогичных показателей здоровых и больных с синдромом раздраженного кишечника 1-го типа, что поддерживает нарушение клеточного гомеостаза, сохранение и прогрессирование морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, которые являются фоном для рецидива заболевания и развития неоплазий.

10. Использование регрессионного анализа, основанного на определении 11-ти признаков (концентрации гемоглобина, общего количества апудоцитов, ЕС-клеток, ЕСр, Ьг, тучных клеток, индексов пролиферирующего клеточного ядерного антигена, циклина О! и апоптоза, степени выраженности диареи, наличие эртроцитов в кале) и поправочных коэффициентов для каждого из них дает возможность в абсолютном большинстве случаев прогнозировать возникновение различных типов синдрома раздраженного кишечника и тяжесть течения неспецифического язвенного колита.

1 Для диагностики и прогнозирования возникновения различных типов синдрома раздраженного кишечника в клинической практике целесообразно использовать количественные характеристики основных компонентов АРШ-сисгемы сигмовидной кишки (апудоцитов, продуцирующих мелатонин, серо-тонин и ВИП), тучных клеток и показателей клеточного обновления: (индексов пролиферирующего клеточного ядерного антигена, циклина и апопгоза).

2. Для оценки тяжести течения и прогноза иеспецифического язвенного колита необходимо учитывать количество и функциональную активность ЕО>-клеток, продуцирующих мелатонин, содержание колоноцнгов, адра которых иммунопозитивны к пролиферирующему клеточному ядерному антигену и величину индекса апопгоза. При этом значение индекса пролиферирующего клеточного ядерного антигена менее 25% и индекса апопгоза более 6% свидетельствует о тяжелом течении заболевания. Повышение индекса пролиферирующего клеточного ядерного антигена до 37% свидетельствует о наступлении ремиссии заболевания. А его значение 40% и менее является принципиально важным для постановки диагноза неспецифического язвенного колита.

3. Резидуальная клиническая симптоматика при синдроме раздраженного кишечника 2-го типа и неспецифическом язвенном колите определяется количественной характеристикой и функциональной активностью эндокринных клеток, секретирующих мелатонин, серотонин, ВИП, и тучных клеток Указанные изменения АР1Ю-системы обусловливают извращение клеточного гомео-стаза колоноцнгов — относительное снижение пролиферативного потенциала и усиление апопгоза. При этом происходит увеличение числа неполноценных в генетическом плане клеток. Все это требует постоянной терапии обоих заболеваний, изменения образа жизни пациентов и выделения групп больных с повышенным риском развития неоплазий.

4. Применение в практическом здравоохранении математической модели, разработанной на основе регрессионного анализа, по 11-ти признакам (содержание гемоглобина в крови, общее количество апудоцитов, ЕС-клеток (эн-терохромаффинных), ЕС)-клеток (серотонинпродуцирующих), Б)-клеток (ВИП-продуцирующих), тучных клеток, индексов пролиферирующего клеточного ядерного антигена, циклина Оь и апопгоза, степень выраженности диареи, содержание эритроцитов в кале), коэффициентам регрессии (К) и поправочного коэффициента (РК) в большинстве случаев дает возможность провести диагностику, прогнозирование возникновения и течения синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита.

5. Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в учебном процессе при преподавании врачам различных специальностей (гастроэнтерологам, терапевтам, морфологам и.т.д.) по недостаточно изученным аспектам патогенеза, ранней диагностики и прогнозирования течения различных типов синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита. _

национальная I библиотека i I

ПЕРЕЧЕНЬ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маркеры пролиферативной активности и апохггоз зпктелиоцитов сигмовидной кишки при различных типах колита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрсктолопш (Приложение № 15, материалы седьмой Российской гастроэнтерологической недели). — 2001 — Ks5, T.XI. — С. 57.

2. Особенности колоректальной патологии при хроническом вялотекущем простатите (соавт.: Осадчук М.А, Гасанова ТА) //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2001. — № 2. — С. 68-72.

3. Дисбакгериоз в практике клинициста //МА Осадчук, А.Г. Чиж, Т.И, Желнова, AM Осадчук. — Саратов, 2002. — 308с.

4. Различные типы синдрома раздраженного кишечника: клинические, эндоскопические, морфологические и иммуногистахимические сопоставлении // Проблемы колопроктологии. -Москва, МНПИ. -Выпуск 18. — 2002. — С. 542- 549.

5. Процессы алолгоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002. — № 6. — С 38-43. (соавт.: В.Т. Ивашкин, T.JL Лапина, О.Ю. Бондаренко, А.О. Буеверов, Е А Коган, O.A. Склянская, Е.Ю. Москалева, Е.В. Дмитриева, С.Е. Северин, ИМ Квегаой).

6. Клеточное обновление эпителиоцитов кишечника в патогенезе неспецифического язвенного колита (соавт.: МА. Осадчук) // Гастробюллетень -Санкт-Петербург, 2002 — № 2-3. — С 94.

7. Влияние эндокринных клеток, секретирующих мелатонин и серотонин, на пролиферативную активность эпителиоцитов толстой кишки при синдроме раздраженной кишки (соавт.: В.Т. Ивашкин) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (Приложение № 17, материалы восьмой Российской гастроэнтерологической недели) — 2002. — № 5. Т.ХП — С. 55.

8. Юшнико-эндоскопические и иммуноморфологичеосие особенности различных типов синдрома раздраженного кщречника // Актуальные вопросы современной медицины. Сборник тезисов и статей XXXVI итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. — Самара. — 2003. — С. 231-233.

9. Неспецифический язвенный колит: диагностические и прогностические критерии (соавт: В.Т. Ивашкин) //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии колопроктологии (Приложение № 21, материалы девятой Российской гастроэнтерологической недели). — 2003. — № 5. Т. ХШ — С.60.

10. Эффективность препарата гепабене в терапии больных с дисфункцией желчного пузыря (В.И. Адайкин, Т.К. Осадчук) //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (Приложение № 21, материалы девятой Российской гастроэнтерологической недели). -2003. -№ 5. Т. ХШ-С.101.

11. Оптимизация терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (соавт: В.И. Адайкин, Т.К.Осадчук) //Сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 35-леппо ГИУВ МО РФ. — Москва — 2003. — С.63.

12. Неспецифический язвениый колит: актуальные вопросы диагностики и прогноза //Сборник материалов научно-практической конференция, посвященной 35-летию ГНУВ МО РФ. — Москва. — 2003. — С. 122.

И. Клеточное обновление эпителиоцитов и диффузная эндокринная система кишечника при синдроме раздраженного кишечника: клинико-эндоскопическое и иммуноморфологическое исследование //А.М. Осадчук, М.А. Осадчук, И.М. Кветной, В.Т, Ивашкин. — Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2003. — № 6. — С. 44-50.

14. Клинические и функционально-морфологические особенности толстой кишки при рагтичных вариантах течения хронического простатита /АМ Осадчук, Т. АГасанова — Вестник дерматологии и венерологии 2003. — №1 — С. 45-48.

15. Тактика ведения больных с неспецифическим язвенным колитом //АМОсадчук, М. А Осадчук, Е. А. Исламова, А.Г. Чиж. — Методические рекомендации МЗ РФ. — Саратов. — 2004. — 29с.

16. Язвенный колит: классификация, клиника, дифференциальная диагностика //А.М. Осадчук, МА. Осадчук, Е.А. Исламова, А.Г. Чиж. — Учебно-методическое пособие МЗ РФ. — Саратов. — 2004. — 46с.

17. Неспецифический язвенный колит: особенности функциональной морфологии апудоцитов и клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки //Актуальные вопросы современной медицины. Сборник тезисов и статей XXXVII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. — Самара. — 2004. — С.231-232.

18. Особенности морфологических изменений слизистой оболочки коло-ректальной области при синдроме раздраженного кишечника // Актуальные вопросы современной медицины. Сборник тезисов и статей XXXVII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. — Самара. — 2004. — С.232-233.

19. Новый метод лечения неспецифического язвенного колита артрофооном // соавт. Т.К Осадчук Актуальные вопросы современной медицины. Сборник тезисов и статей XXXVII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. — Самара. — 2004. — С.233-234.

20. Клинико-лабораторные и морфологические особенности течения хронического вирусного гепатита у лиц молодого возраста //соавт. М.А. Осадчук и С.Ф. Усик — Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — Приложение № 22. — Материалы 9 Российской конференции «Гепато-логия сегодня», 22 — 24 марта 2004г., Москва. — Т.XIV — № 1. — С. 20.

21. Очерки клинической биохимии: Монография /под ред В.И. Рубина, М.А. Осадчука, А.Ю. Кулиджанова. — Самара. — 2004. — 256с. (Глава 14. -Апопгоз в норме и патологии — С. 137-151).

22. Оценка терапевтической эффективности артрофоона в лечении язвенного колита //соавт. М.А. Осадчук. — XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — Тезисы докладов. — 19-23 апреля 2004 года.- Москва-С.282-283.

23. Современные аспекты терапии неспецифического язвенного колита /соавт, МА. Осадчук. — Гастроэнтерология. — Журнал для практикующих врачей (Ремедиум Поволжье. Специальный выпуск). -2004 — С.27-29.

24. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в практике клинициста /Под ред. Осадчука М.А, Усика С.Ф., Чижа А.Г., Липатовой Т.Е. (Глава 4. -Клеточное обновление в слизистой оболочке пищевода в норме и при патологии органов желудочно-кишечного тракта — С. 24-47. — (в соавторстве с Осад-чуком М.А и Булкиной Н.В.). — Изд-во Саратовского государственного медицинского университета. — 2004. — 196с.

25. Синдром раздраженного кишечника с минимальными изменениями как клиническая проблема //Осадчук А.М, Ивашкин В.Т. — // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктолоши (Приложение № 23, материалы десятой Российской гастроэнтерологической недели). — 2004. — № 5. Т. XIV-C.61.

26. Показатели клеточного обновления колоноцигов у больных с синдромом раздраженного кишечника //Материалы выездного пленума НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии», Новосибирск, 23-24 ноября 2004 г. — М: «Ана-харсис», 2004. — 348с. — С. -143-144. -1000 эю. — ISBN 5-90135247-5.

27. Показатели клеточного обновления колоноцигов в различные периоды течения неспецифического язвенного колита // Материалы выездного пленума НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии», Новосибирск, 23-24 ноября 2004 г.- М.: «Анахарсис», 2004. — 348с. — С. 144 — 145. — 1000 экз.-ISBN 5-90135247-5,

28. Морфологические особенности слизистой оболочки колоректальной области при синдроме раздраженной кишки // Актуальные вопросы современной медицины Сборник тезисов и статей XXXVIII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. — Самара. — 2005. — С.255-256.

29. Роль мелатонина в возникновении и прогрессировании гастроэзофаге-адьной рефлюксной болезни //Актуальные вопросы современной медицины Сборник тезисов и статей XXXVIII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института (в соавторстве с М.А. Осадчуком). — Самара. — 2005. — С. 256-257.

30. Синдром раздраженного кишечника: перспективные аспекты диагностики и прогнозирования течения //Материалы Всероссийской и Всеармейской конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения», Санкт-Петербург, 4-6 апреля 2005 года. — С. 141-142.

31. Анализ терапевтической эффективности артрофоона при лечении нетяжелых форм неспецифического язвенного колита //соавт. М.А, Осадчук. -XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — Тезисы докладов. — 18-22 апреля 2005 года. — Москва. — С.498.

32. Анатиз результатов лечения больных с нетяжелыми формами неспецифического язвенного колита новым гомеопатическим препаратом артрофооном //соавт. Осадчук М.А Кулиджанов А.Ю., Лосев В.М. Актуальные проблемы колопроктологии. Тезисы докладов под ред. Академика РАМН, проф. Г.И. Воробьева и проф. ИЛ Халифа, посвященные 40-летию ПЩ колопроктологии. -Москва. — 2005. — С.350-351

33. Показатели клеточного гомеостаза колоноцитов у больных с различными типами синдрома раздраженного кишечника //Актуальные проблемы колопроктологии. Тезисы докладов под ред. Академика РАМН, проф. Г.И. Воробьева и проф. ИЛ. Халифа., посвященные 40-летию ГНЦ колопроктологии. Москва. — 2005. — С.376-377.

34 Actual questions of diagnostics and prognosis of various types of an irritable bowel syndrome of military age patients. XXXVI World Congress on Military Med-cine. International Cooperation in the Field of Military Medicine: PRESENT AND FUTURE. Scientific abstracts 5-11 June 2005 St. Peüburg, Russia.

35. The role of melatonin in origin and progressing of gastroesophageal reflux disease at patients of military age XXXVI Woiid Congress on Military Medcine. International Cooperation in the Field of Military Medicine: PRESENT AND FUTURE. Scientific abstracts. 5-11 June 2005 St. Petrburg, Russia.

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ТЕКСТЕ СОКРАЩЕНИЙ

ВЗК — воспалительные заболевания кишечника ВИП — вазоингестинальный пептид ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТ — желудочно-кишечный тракт НЯК — неспецифический язвенный колит СОТК — слизистая оболочка толстой кишки CFK — синдром раздраженного кишечника

AFUD (АПУД) — система — (ДЭС) — диффузная нейроэццокринная система

Di — клетки, продуцирующие вазоингестинальный пептид

EQ — клетки, продуцирующие серотонин

ЕСг — клетки, продуцирующие мелатонин

Icycl-di — индекс циклина Di

Ipcna — индекс пролиферирующего клеточного ядерного антигена Iaht — индекс апоптоза

PCNA — пролиферирующий клеточный ядерный антиген

Подписано в печать 7.10.05 г. Формат 60×84/16. Бумага офисная. Объем 2,0 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ 31. Отпечатано с готового оригинал-макета Самарский военно-медицинский институт 443099, Самара, ул. Пионерская, 22 Лицензия ИД 05568 от 09.08.2001 г.

РНБ Русский фонд

Оглавление диссертации Осадчук, Алексей Михайлович :: 2005 :: Волгоград

Глава 1. Синдром раздраженного кишечника: актуальные и нерешенные вопросы (обзор литературы).

Глава 2. Неспецифический язвенный колит: современное состояние проблемы (обзор литературы).

2.1. Эпидемиология, этиопатогенез и диагностика неспецифического язвенного колита.

2.2. Роль диффузной нейроэндокринной системы в этиопатогенезе неспецифического язвенного колита.

2.3. Клеточное обновление. Механизмы регуляции. Современное состояние проблемы. Перспективы развития.

Глава 3. Материалы и методы исследования. результаты собственных исследований).

3.1.Общая характеристика обследованных больных.

3.2. Методы исследования.

3.2.1. Клинико-эндоскопические, морфологические, морфометрические, иммуногистохимические, электронно-микроскопическое исследование апудо-цитов диффузной эндокринной системы и тучных клеток и колоноцитов, им-муногистохимическое исследование маркеров пролиферации (PCNA, циклина DO эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки.

3.2.2. Бактериологическое исследование кала на дисбактериоз.

3.2.3. Иммунофлюоресцентное исследование маркеров цитомегалови-русной инфекции.

3.3. Статистическая обработка полученных результатов исследования.

Глава 4. Показатели клеточного обновления эпителиоцитов кишечника и состояние диффузной нейроэндокринной системы у практически здоровых лиц.

4.1. Клиническая, инструментальная и лабораторная характеристика группы практически здоровых лиц.

4.2. Морфологическая характеристика слизистой оболочки сигмовидной кишки у практически здоровых лиц.

4.3 Общая характеристика APUD-системы толстой кишки у практически здоровых лиц.

4.4.Характеристика процессов клеточного обновления колоноцитов у практически здоровых пациентов.

Глава 5. Клинико-эндоскопические, лабораторные и морфологические сопоставления при различных вариантах течения синдрома раздраженного кишечника.

5.1. Клинико-эндоскопическая и лабораторная картины при различных вариантах течения синдрома раздраженного кишечника.

5.2. Общая характеристика APUD-системы толстой кишки у больных с синдромом раздраженного кишечника.

5.3. Характеристика процессов клеточного обновления у лиц с синдромом раздраженного кишечника.

Глава 6. Клинико-эндоскопические, лабораторные и морфологические сопоставления при различных степенях тяжести неспецифического язвенного колита.

6.2. Общая характеристика APUD-системы у больных с неспецифическим язвенным колитом.

6.3. Характеристика процессов клеточного обновления у больных с различными степенями тяжести неспецифического язвенного колита.

Глава 7. Диффузная эндокринная система и нарушение клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки в возникновении и прогнозировании течения синдрома раздраженного кишечника.

Глава 8. Клинико-эндоскопические, морфологические, морфометри-ческие показатели, диффузная эндокринная система и нарушение клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки в возникновении и прогнозировании течения неспецифического язвенного колита.

Глава 9. Диффузная эндокринная система и нарушение клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки в возникновении и прогнозировании течения синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита на основе математического моделирования.

Введение диссертации по теме «Внутренние болезни», Осадчук, Алексей Михайлович, автореферат

Воспалительные и функциональные заболевания кишечника по распространенности, непрерывно рецидивирующему течению, нередко неудовлетворительным результатам лечения, снижению и потере трудоспособности относятся к важной социально-медицинской проблеме современного общества.

Актуальность изучения этиопатогенетических и клинических аспектов неспецифического язвенного колита (НЯК) определяется не только тенденцией к росту заболеваемости с развитием тяжелых, нередко фатальных, осложнений, но и дефицитом знаний основных механизмов развития и прогрессирования данного патологического процесса и, в связи с этим, недостаточной эффективностью имеющихся методов лечения [Адлер Г., 2001; Farrell R.J., Peppercorn М.А., 2002].

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — одно из самых распространенных заболеваний внутренних органов [Белоусова Е.А., 2001; Talley N.J., Spiller R., 2002]. Данной патологией страдает более 20% населения земного шара и не менее 40% больных, обратившихся за помощью к гастроэнтерологу. СРК может встречаться в любом возрасте, но основной контингент больных представлен в возрасте до 40 лет [Маев И.В. и соавт., 2000; Klinger J., 2001; Camilleri М., 2001; Saito Y.A. et al., 2002; Hungin A.P. et al., 2005]. Вместе с тем, диагноз СРК является одним из дорогостоящих в гастроэнтерологии, так как требует исключения других болезней кишечника и, следовательно, применения практически всех лабораторно-инструментальных методов, используемых в гастроэнтерологии [Парфенов А.И., Ткаченко Е.И., 2002; Morgan Т., Robson К.М., 2002]. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в терапии пациентов с СРК, эта проблема продолжает оставаться в центре внимания многих исследователей. Лечение таких больных должно быть комплексным, длительным и нередко требует участия других специалистов — психотерапевта, невропатолога [Ивашкин В.Т., Баранская Е.К., 2001; Михайлова Т.Л. и соавт., 2002; Hershfield N.B., 2005].

Высокая частота обострений, недостаточная эффективность проводимой терапии, обилие внекишечных синдромов заболевания, а главное, наличие аномалии психической деятельности, приводит к возникновению длительных периодов нетрудоспособности и даже инвалидизации больных (в 10% случаев) [Ивашкин В.Т. с соавт., 2001]. В настоящее время поставлено под сомнение, что СРК является только функциональным заболеванием. Большинство современных исследователей считает, что существует строгая взаимосвязь между структурой и функцией органа. Поэтому при нарушении последней неминуемо страдает и морфологическая структура [Bercik P. et al., 2005]. О.О. Шархун (2000) выделяет два варианта СРК — гипер — и гипосекреторную форму. При первом варианте выражены увеличение числа бокаловидных клеток, продукция аль-циановой слизи, интенсивная миграция лейкоцитов, в то время как, при гипосекреторном варианте констатируется уменьшение количества кишечных крипт и их укорочение. Автор считает, что второй вариант течения заболевания связан с возникновением нарушения клеточного гомео-стаза эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки (СОТК).

М.Б. Костенко (2000), Ю.П. Шумков (2004) доказали, что при клинически выраженном СРК, в отличие от здоровых, значительно чаще возникают нарушения эубиоза, местного и системного иммунитета, что может приводить к незначительным воспалительным изменениям СОТК и нарушению процессов клеточного обновления колоноцитов. И.В. Маев (2000) и Е.С. Рысс (2001) также считают, что при СРК возможно появление воспалительных изменений СОТК, обусловленных дисбиозом или другими патогенными факторами.

И.В. Козлова (2000) у больных с СРК констатировала увеличение общего количества энтерохромаффинных (ЕС-клеток) и серотонинпро-дуцирующих клеток (ЕСi-клеток). Ею же доказано увеличение числа бокаловидных клеток у 25% больных СРК. Важную роль нарушению функции APUD-системы в патогенезе СРК подчеркивают и другие исследователи, полагающие, что при СРК страдают практически все составляющие нейрогуморальной регуляции организма [Esel Е. et al., 2001; Tache Y. et al., 2001; Houghton L.A. et al., 2003; Singh R.K., Pandey H.P., 2003; Kil-lcens T.O.C. et al., 2004; Kilkens T.O.C, Honig A., Van Nieuwenhoven M.A. et al., 2004; Danial E. Baker., 2005]. Возможность изменения функции гипоталамуса с нарушением выделения кортикотропин-рилизинг фактора при СРК отметили Greenwood-van Meerveld В. et al. (2005). В настоящее время при СРК доказанным фактом является изменение содержания мас-тоцитов, мелатонин — и серотонинсодержащих клеток, а также вариабельность активности выделяемых ими биологически активных веществ и их рецепторов. При этом количественный и качественный состав апу-доцитов при различных проявлениях СРК может варьировать [Dunlop S.P. et al., 2005; Santos J. et al., 2005; Chey W.D., 2005; Cevik H. et al., 2005].

Необходимо отметить, что в возникновении симптомов кишечной дисфункции при СРК могут иметь значение и другие биологически активные вещества, продуцируемые ЕС-клетками (субстанция Р, мотилин, нейротензин), относящиеся к группе нейротрансмиттеров [Райхлин Н.Т. и соавт.,1993; Козлова И.В. с соавт., 2003; Brun P. et al., 2005]. Важное значение в патогенезе болевого синдрома при СРК отводится снижению синтеза в центральной нервной системе (ЦНС) или чувствительности рецепторов к серотонину и опиоидным гормонам, которые относятся к группе нейротрансмиттеров [Smith N.L., 2004; Vase L., 2005].

Компоненты APUD-системы оказывают влияние на иммунологическую реактивность организма [Calvo J.R.,1995; Dunlop S.P. et al., 2003]. В частности, серотонин подавляет иммунные реакции и может в этой связи способствовать иммунодепрессии при СРК. Значительные изменения общего и местного иммунитета при СРК приводят к развитию дисбиоза кишечника и персистенции воспалительных явлений [Madden J.A., Hunter J.О., 2002]. Некоторые исследователи считают, что воспалительный процесс в СОТК при СРК с преимущественным диарейным синдромом играет настолько важное значение в клинике заболевания, что его вполне оправдано лечить малыми дозами глюкокортикоидов или препаратами 5-АСК [Grenstil V., 2005].

Нередко при СРК, особенно у людей старше 40 лет, можно обнаружить, наряду с воспалительными изменениями слизистой оболочки, ат-рофический, метапластический или диспластический процессы, служащие фоном для развития более серьезной органической патологии [Кос-тенко М.Б., 2000, 2004; Шархун О.О., 2000; Ивашкин В.Т. и соавт., 2003; Шумков Ю.П., 2004]. Считается, что указанные выше дисрегенераторные изменения связаны с нарушением процессов клеточного обновления. Механизм возникновения данных нарушений при СРК не изучен. Не известна связь структурных изменений APUD-системы толстой кишки при функциональных заболеваниях кишечника с возникновением изменений в клеточном гомеостазе колоноцитов. Считается, что нарушение процессов клеточного гомеостаза лежит в основе большинства известных соматических болезней.

В настоящее время особое значение в регуляции процессов клеточного обновления придают циклинам (циклину D[, пролиферирующему клеточному ядерному антигену — PCNA, Ki-67) и апоптозу [Pickett С.А. et al., 2005; Bartusel T. et al., 2005; Yang F.G. et al., 2005]. Циклины стимулируют клеточную пролиферацию, а посредством апоптоза удаляются клетки с поврежденным геномом. Нарушение экспрессии циклинов и/или механизма апоптоза приводит к развитию серьезных заболеваний органической природы. Детальное исследование механизмов нарушения клеточного обновления при СРК, их взаимосвязи с морфо-функциональной патологией APUD-системы, расширит понимание патогенеза данного страдания, позволит прогнозировать течение СРК, наметить пути оптимальной патогенетической терапии заболевания.

Неспецифический язвенный колит (НЯК) — хроническое заболевание, характерной чертой которого является диффузный воспалительный процесс, локализующийся поверхностно в пределах СОТК [Адлер Г., 2001]. В патогенезе НЯК и СРК есть и общие механизмы, касающиеся функционирования диффузной эндокринной системы (ДЭС). Так, при НЯК как и при СРК происходит значительное изменение количественного и качественного состава компонентов APUD-системы. Данные по характерологическим особенностям APUD-системы толстой кишки при НЯК носят противоречивый характер. Большинство авторов считает, что при этом заболевании отмечается увеличение общего числа и усиление активности апудоцитов, в том числе, серотонин-, мелатонин — и субстанцию Р продуцирующих клеток [El-Salhy М. et al., 1997; Козлова И.В. и соавт., 2000; Осадчук М.А. с соавт., 2003; Collins S.M., 2001]. Некоторые исследователи полагают, что так бывает только на инициальной фазе воспалительного процесса, а затем происходит сокращение числа апудоцитов и уменьшение их активности, что еще раз подчеркивает необходимость дальнейшего исследования роли APUD-системы в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) [Kostiukovich S.V. et al., 2004].

Считается, что нарушение процессов клеточного обновления эпи-телиоцитов СОТК играет важную роль в формировании всех органических страданий, включая и НЯК. Тяжесть его течения, преимущественное поражение лиц молодого возраста, наличие осложнений, опасных для жизни, устойчивая тенденция к увеличению заболеваемости обусловливают особую актуальность данной проблемы.

В последние два десятилетия разработаны вопросы диагностики и тактики ведения больных с ВЗК. Несмотря на значительное количество работ посвященных этиологии и патогенезу НЯК, причины заболевания остаются неизвестными, поэтому многие механизмы развития патологического процесса до настоящего времени носят в основном гипотетический или декларативный характер, что не позволяет вплотную приблизиться к решению основной проблемы — этиологической терапии НЯК. Остаются не до конца изученными вопросы прогрессирования патологического процесса в толстой кишке. Многие аспекты патогенетической и симптоматической терапии данного страдания нуждаются в регламентации.

Требуют детализации вопросы участия ДЭС и клеточного обновления эпителиоцитов СОТК в возникновении и течении ВЗК. Решение данной проблемы тем более важно, что основные процессы канцерогенеза связаны с незавершенным апоптозом. Изучение циклин-зависимых про-теиназ и клеточного ядерного антигена при ВЗК может явиться основой для выявления ранних прогностических признаков канцерогенеза. Изучение взаимоотношений факторов пролиферации и апоптоза, их взаимосвязи со структурными изменениями ДЭС даст возможность детализировать ведущие звенья патогенеза и патоморфологии ВЗК.

Цель работы — повышение качества диагностики и прогнозирования возникновения и течения различных типов синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита на основе комплексного изучения патогенетической роли диффузной эндокринной системы и клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить структурно-функциональную организацию диффузной эндокринной системы сигмовидной кишки при различных типах синдрома раздраженного кишечника и неспецифическом язвенном колите;

2. Оценить состояние клеточного обновления эпителиоцитов сигмовидной кишки и механизмы его нарушения при различных типах синдрома раздраженного кишечника и неспецифическом язвенном колите;

3. Выявить взаимосвязь между клинико-эндоскопическими показателями, морфологическими индикаторами, кишечным дисбиозом, процессами клеточного обновления и состоянием APUD-системы при различных степенях тяжести неспецифического язвенного колита;

4. Разработать математическую модель диагностики и прогнозирования течения различных типов синдрома раздраженного кишечника на основе выявленных закономерностей перестройки структурно-функциональной организации диффузной эндокринной системы и клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки сигмовидной кишки;

5. Разработать математическую модель возникновения обострения и прогнозирования течения неспецифического язвенного колита на основе клинико-эндоскопических, микробиологических, лабораторных данных и выявленных закономерностей перестройки структурно-функциональной организации диффузной эндокринной системы и клеточного гомеостаза колоноцитов сигмовидной кишки при разных степенях тяжести заболевания.

На основе комплексного изучения роли диффузной нейроэн-докринной системы и процессов клеточного обновления впервые выделены два типа течения СРК: без структурных (первый тип) и со структурными (второй тип) изменениями слизистой толстой кишки. Впервые с целью прогнозирования течения СРК и различных степеней тяжести НЯК проведено исследование патогенетической роли апоптоза, проли-ферирующего клеточного ядерного антигена, циклина Dj.

Впервые в гастроэнтерологии сопоставлены клинико-эндоскопические и микробиологические проявления НЯК с показателями диффузной нейроэндокринной системы и клеточным гомеостазом коло-ноцитов.

В ходе проведенного исследования доказано, что состояние функциональной морфологии клеток APUD-системы тесно связано с процессами клеточного обновления, лежащими в основе формирования органической патологии толстой кишки. Показано, что увеличение концентрации и функциональной активности клеток, продуцирующих серотонин и мелатонин, при СРК 2-го типа и НЯК, связано со снижением пролифера-тивных показателей (пролиферирующего клеточного ядерного антигена и циклина D]), что инициирует усиление апоптоза колоноцитов. В патогенезе эрозивно-язвенных дефектов при неспецифическом язвенном колите участвуют как процесс апоптоза, так и — некроза. Последний следует рассматривать в контексте избыточного воздействия ряда факторов, вызывающих апоптоз.

Показатели клеточного обновления эпителиоцитов кишечника и APUD-системы коррелируют с тяжестью течения НЯК. Установлено, что в фазе клинико-эндоскопической ремиссии СРК 2-го типа и НЯК структурная организация APUD-системы остается в значительной мере нарушенной, апоптоз колоноцитов существенно увеличенным, а показатели клеточной пролиферации — пролиферирующий клеточный ядерный антиген и цинклин Di — сниженными, что поддерживает нарушение клеточного гомеостаза, сохранение и прогрессирование морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, которые являются фоном для рецидива заболевания или развития неоплазий.

Продемонстрирована связь биоценоза толстой кишки с основными показателями APUD-системы и клеточного обновления колоноцитов.

Выявленные закономерности морфо-функциональных изменений диффузной нейроэндокринной системы и клеточного гомеостаза сделали возможным определить прогностические критерии течения неспецифического язвенного колита.

Полученные в ходе проведенного диссертационного исследования результаты изучения структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки, APUD-системы и показателей клеточного гомеостаза при различных типах синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита могут стать основой для разработки и внедрения новых патогенетических методов их лечения и способов профилактики.

Результаты исследования структурных особенностей APUD-системы и процессов клеточного обновления при синдроме раздраженного кишечника позволили сформулировать диагностические критерии для дифференциации двух типов течения заболевания.

Данные проведенного исследования имеют важное значение в плане улучшения системы диспансерного наблюдения за больными с синдромом раздраженного кишечника и неспецифическим язвенным колитом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Закономерности изменений функциональной морфологии диффузной эндокринной системы и клеточного гомеостаза при синдроме раздраженного кишечника позволяет выделить два типа заболевания, по-существу, являющимися стадиями одного патологического процесса.

2. Обострение неспецифического язвенного колита сопровождается изменениями функциональной морфологии диффузной эндокринной системы, тесно связанными с нарушениями процессов клеточного обновления и биоценоза толстой кишки, что обуславливает возникновение различных степеней тяжести неспецифического язвенного колита.

3. В фазе ремиссии неспецифического язвенного колита и синдрома раздраженного кишечника 2-го типа индексы апоптоза и маркеров пролиферации (пролиферирующего клеточного ядерного антигена и циклина Dj) существенно отклоняются от аналогичных показателей здоровых и больных с синдромом раздраженного кишечника 1-го типа, что поддерживает нарушение клеточного гомеостаза, сохранение и прогрессирова-ние морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, которые являются фоном для рецидива заболевания и развития неопла-зий.

4. Математическая модель прогнозирования возникновения и течения двух типов синдрома раздраженного кишечника и различных степеней тяжести неспецифического язвенного колита, основанная на использовании регрессионного анализа, с определением следующих 11-ти признаков (содержание гемоглобина в крови, общее количество апудоцитов, ЕС-клеток (энтерохромаффинных), ECi-клеток (серотонинпродуцирую-щих), Di-клеток (ВИП-продуцирующих), тучных клеток, индексов пролиферирующего клеточного ядерного антигена (Ipcna), циклина Di (Icycl-D1), апоптоза (1лпт), степень выраженности диареи, содержание эритроцитов в кале), коэффициентов регрессии (К) и поправочного коэффициента (РК) для каждого из них, позволяет достичь цели более чем в 95% случаев.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования опубликованы в методических рекомендациях «Тактика ведения больных с неспецифическим язвенным колитом», рекомендованных к печати МЗ РФ, объемом 29с. (соавт. М.А. Осадчук, Е.А. Исла-мова, А.Г. Чиж. Саратов, 2004), учебном пособие «Язвенный колит: классификация, клиника, дифференциальная диагностика» объемом 46с. (М.А. Осадчук, Е.А. Исламова, А.Г. Чиж. Саратов, 2004).

Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу клиник Самарского военно-медицинского института, клиник Саратовского государственного медицинского университета, медико-санитарной части №5 г. Самары, Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе на кафедрах терапии усовершенствования врачей, военно-полевой терапии Самарского военно-медицинского института, кафедре пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. По результатам докторского диссертационного исследования принято четыре рационализаторских предложения.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 7, 8, 9, 10, 11 Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005), на Гастроэнтерологической научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2002), на XI, XII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2004, 2005), научно-практической конференции, посвященной 35-летию ГИУВ МО РФ (Москва, 2003), на Пленуме правления научного общества гастроэнтерологов России (Новосибирск,2004), 36 Всемирном конгрессе военных врачей (Санкт-Петербург, 2005), на Y съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2005), на 36, 37, 38-ой итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Самарского военно-медицинского института (Самара, 2003, 2004, 2005).

Всего по теме диссертации опубликовано 35 печатных работы, в том числе, 3 монографии, 6 статей, методические рекомендации и учебное пособие, утвержденные МЗ РФ.

По теме диссертационного исследования Самарским военно-медицинским институтом принято 4 рационализаторских предложения.

Структура работы. Диссертация изложена на 270 страницах машинописного текста, состоит из введения, 2-х глав обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 28 рисунками. В библиографическом указателе 571- источник, из них 85 -отечественных и 486 — иностранных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему «Заболевания толстой кишки: клинико-инструментальные, морфологические и иммуноморфологические критерии возникновения и прогнозирования течения»

1. Синдром раздраженного кишечника является стадийным заболеванием с высокой частотой внекишечных проявлений (68,8-100%). На начальном этапе развития синдрома раздраженного кишечника происходит увеличения количества ECi-клеток и некоторое снижение Dj-клеток, сопровождающееся возрастанием количества апоптозных ядер колоноцитов и компенсаторным увеличением численности клеток иммунопозитивных к цик-лину Di, отражающее степень активности пролиферативных процессов.

2. У пациентов более старшего (старше 40 лет) возраста при длительном течении синдрома раздраженного кишечника отмечается увеличение численности всей популяции апудоцитов, возрастание общего количества и функциональной активности ЕС-клеток, ЕС]-клеток, и ЕСг-клеток, на фоне выраженного снижения содержания и функциональной активности Dr и тучных клеток. Столь выраженные изменения диффузной нейроэндок-ринной системы у больных с синдромом раздраженного кишечника приводит к значительному нарушению процессов клеточного гомеостаза колоноцитов, находящим отражение в резком снижении показателей пролиферативной активности (Ipcna и Icycl-di) и нарастанием процессов апоптоза. Установленные изменения клеточного гомеостаза патогенетически связаны с возникновением атрофии слизистой оболочки толстой кишки и дисбиозом кишечника.

3. Нарушение процессов клеточного обновления сохраняются и в периоде ремиссии синдрома раздраженного кишечника. При этом 1Апт, Icycl-di, Ipcna в фазе ремиссии заболевания достоверно не отличаются от аналогичных показателей в фазе обострения. Диспропорция между процессами пролиферации и апоптоза в сторону доминирования последнего сочетается со срывом регуляции процессов клеточного обновления и, как следствие этого, возникновением и прогрессированием структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки.

4. Снижение пролиферативных показателей (PCNA и циклина Di) при неспецифическом язвенном колите инициирует усиление апоптоза колоно-цитов, вследствие их неполноценной регенерации.

5. В патогенезе эрозивно-язвенных дефектов при неспецифическом язвенном колите участвуют как процесс апоптоза, так и — некроза. Последний является следствием избыточного воздействия ряда факторов, вызывающих апоптоз.

6. Тяжесть течения неспецифического язвенного колита коррелирует с объемом поражения, общим числом апудоцитов, число нейроэндокринных клеток, секретирующих серотонин, ВИП (г=0,7), величиной Ipcna (г=0,9), Icycl-di (1=0,7) и 1апт (1=0,8).

7. Тяжелое течение неспецифического язвенного колита характеризуется относительным уменьшением числа мелатонинпродуцирующих клеток и низкими значениями Ipcna и Icycl-di в слизистой оболочке толстой кишки на фоне неконтролируемого апоптоза, что свидетельствует об истощении основных процессов компенсации и может быть использовано в прогнозировании исходов заболевания.

8. Частота внекишечных проявлений неспецифического язвенного колита увеличивается по мере утяжеления течения заболевания. Из внекишечных проявлений язвенного колита наиболее часто встречаются артриты (17,532,5%), стеатогепатит (12,5-42,5%), склерозирующий холангит (7,522,5%), желчнокаменная болезнь (7,5-25%>). В фазе ремиссии заболевания симптомы внекишечных проявлений уменьшаются (артрит) или остаются без изменений (желчнокаменная болезнь, стеатогепатит, склерозирующий холангит).

9. В фазе клинико-эндоскопической ремиссии неспецифического язвенного колита индексы апоптоза и маркеров пролиферации (PCNA и циклина Di) существенно отклоняются от аналогичных показателей здоровых и больных с синдромом раздраженного кишечника 1-го типа, что поддерживает нарушение клеточного гомеостаза, сохранение и прогрессирование морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, которые являются фоном для рецидива заболевания и развития неоплазий. Использование регрессионного анализа, основанного на определении 11-ти признаков (концентрации гемоглобина, общего количества апудоцитов, ЕС-клеток, ЕСг, Dr, тучных клеток, индексов пролиферирующего клеточного ядерного антигена, циклина Di и апоптоза, степени выраженности диареи, наличие эритроцитов в кале) и поправочных коэффициентов для каждого из них дает возможность в абсолютном большинстве случаев прогнозировать возникновение различных типов синдрома раздраженного кишечника и тяжесть течения неспецифического язвенного колита

1. Для диагностики и прогнозирования возникновения различных типов синдрома раздраженного кишечника в клинической практике целесообразно использовать количественные характеристики основных компонентов APUD-системы сигмовидной кишки (апудоцитов, продуцирующих мелатонин, серотонин и ВИП), тучных клеток и показателей клеточного обновления: (индексов пролиферирующего клеточного ядерного антигена, цик-лина и апоптоза).

2. Для оценки тяжести течения и прогноза неспецифического язвенного колита необходимо учитывать количество и функциональную активность ЕСг-клеток, продуцирующих мелатонин, содержание колоноцитов, ядра которых иммунопозитивны к пролиферирующему клеточному ядерному антигену и величину индекса апоптоза. При этом значение индекса пролиферирующего клеточного ядерного антигена менее 25% и индекса апоптоза более 6% говорит о тяжелом течении заболевания. Повышение индекса пролиферирующего клеточного ядерного антигена до 37% свидетельствует о наступлении ремиссии болезни. А его значение 40% и менее является принципиально важным для постановки диагноза неспецифического язвенного колита.

3. Резидуальная клиническая симптоматика при синдроме раздраженного кишечника 2-го типа и неспецифическом язвенном колите определяется количественной характеристикой и функциональной активностью эндокринных клеток, секретирующих мелатонин, серотонин, ВИП и тучных клеток. Указанные изменения APUD-системы обусловливают извращение клеточного гомеостаза колоноцитов: относительное снижение пролифера-тивного потенциала и усиление апоптоза. При этом происходит увеличение числа неполноценных в генетическом плане клеток. Все это требует постоянной терапии обоих заболеваний, изменения образа жизни пациентов и выделение групп больных с повышенным риском развития неопла-зий.

4. Применение в практическом здравоохранении математической модели, разработанной на основе регрессионного анализа, по 11-ти признакам (содержание гемоглобина в крови, общее количество апудоцитов, ЕС-клеток (энтерохромаффинных), ECi-клеток (серотонинпродуцирующих), Di-клеток (ВИП-продуцирующих), тучных клеток, индексов пролиферирую-щего клеточного ядерного антигена, циклина Db и апоптоза, степень выраженности диареи, содержание эритроцитов в кале), коэффициентам регрессии (К) и поправочного коэффициента (РК) в большинстве случаев дает возможность провести диагностику, прогнозирование возникновения и течения синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита.

5. Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в учебном процессе при преподавании врачам различных специальностей (гастроэнтерологам, терапевтам, морфологам и.т.д.) по недостаточно изученным аспектам патогенеза, ранней диагностики и прогнозирования течения различных типов синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита.

Смотрите еще:

  • Симптомы раздраженного кишечника отзывы синдром раздраженного кишечника Дамы привет! Подскажите у кого был СРС? По каким причинам и как лечили? Мне поставили диагноз СРС . Моя основная проблема-нервы. У кого такое было? Как […]
  • Мотилак от гастрита Екатерина Ручкина 06 октября 2011 Описание и инструкция препарата Мотилак Мотилак – данный препарат является противорвотным. По составу он аналогичен Мотилиуму – в основе и одного, и […]
  • Лечение желудка прополисным маслом Лечение язвы желудка прополисом Гастрит и яза желудка – сегодня встречаются практически у каждого второго жителя Земли. И если вы не хотите постоянно принимать таблетки, можно попробовать […]
  • Слабый желудок лечение Синдром раздраженного кишечника: как распознать и как лечить? Люди с синдромом раздраженного кишечника часто пребывают в состоянии панического расстройства, депрессии, стресса. Стресс […]
  • Печень болит внизу живота Боли в области печени: почему они возникают и что делать для их устранения? Заболевания печени называют «второй эпидемией нашего века». Различные патологии данного органа занимают одно из […]
  • Гимнастика от боли в животе Комплекс упражнений для снятия боли в животе - стресс и "критические дни" - альгодисменорея Боли в животе, связанные со стрессом Существует несколько типов упражнений, […]