Инсулин побочные эффекты со стороны жкт

Инсулин побочные эффекты со стороны жкт

Осложнения и побочные эффекты от применения гормональных препаратов

Гормональные препараты представляют собой лекарственные средства, в состав которых входят гормоны или их синтетические аналоги. В настоящее время гормональные вещества используются для производства оральных контрацептивов, препаратов для заместительной, стимулирующей, тормозящей или регулирующей гормонотерапии. При заболеваниях эндокринной системы гормональные препараты применяются для нормализации обмена веществ.

Глюкокортикостероиды назначают больным с аллергическими дерматозами, коллагенозами и многими другими заболеваниями.

Гормональные препараты обычно подразделяются на несколько видов:

1) экстрактные препараты, извлеченные из свежих или подвергшихся заморозке инкреторных желез (вырабатывающих гормоны и выделяющих их во внутреннюю среду) убойного скота; в состав таких препаратов, как инсулин, адреналин, эстрон, входят максимально очищенные гормональные вещества; иногда они содержат ничтожную долю балластных примесей биологического происхождения;

2) естественные гормоны коры надпочечников (глюкокортикостероиды), в виде кристаллов синтезируются из коры надпочечников;

3) искусственные гормональные препараты (синтетические стероидные гормоны половых желез и коры надпочечников), не отличающиеся по строению от естественных гормонов, получаемые из стеринов (прогестерон и др.); из-за сложности технологического процесса их производят в небольших количествах;

4) растительные препараты, обладающие гормональным эффектом и высокой медикаментозной активностью;

5) синтетические соединения, не сходные по химическому строению с натуральными гормонами, но обладающие гормональным биологическим и терапевтическим действиями (диэтилстильбэстрол, гексэстрол и др.).

Кроме того, гормональные лекарственные средства принято объединять в группы эстрогенных, андрогенных, гонадотропных и других препаратов.

Все гормональные медикаменты обладают теми или иными нежелательными побочными эффектами и могут вызывать осложнения. Для лечения сахарного диабета в основном применяется инсулин – этот гормон вырабатывается в поджелудочной железе. Раньше его получали из поджелудочных желез убитых животных. В настоящее время для лечения используется ДНК-рекомбинантный инсулин. Кроме того, инсулин применяют в психиатрической практике (но крайне редко, так как существует риск возникновения тяжелых осложнений), при желудочных заболеваниях, гепатитах, некоторых кожных заболеваниях и при общем истощении организма.

Использовать инсулин следует с большой осторожностью, так как его передозировка способна привести к снижению уровня сахара в крови менее допустимого уровня (гипогликемии), в результате чего может наступить гипогликемическая кома. В таком состоянии у больного нарушаются речь и координация движений, появляются судороги, он теряет сознание.

Иногда возникает необходимость увеличения дозы инсулина для регуляции углеводного обмена при диабете в связи с образованием в крови антител, связывающих инсулин. В ряде случаев этот препарат может провоцировать аллергические реакции.

Адреналин и ряд природных и искусственных препаратов, сходных с ним по составу, широко используют в медицине, в частности при лечении бронхиальной астмы, для купирования аллергических проявлений, при остановке кровотечений, в практике лечения глазных болезней и при передозировках инсулина. Наряду со своей эффективностью данный препарат обладает некоторыми побочными проявлениями, такими как головокружение, тремор, общая слабость, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений, потливость, болезненные ощущения в области сердца и головы, повышение уровня сахара в крови, резкое повышение показателей артериального давления, шум в ушах, тошнота. В месте введения препарата вследствие резкого спазма сосудов возможно омертвение тканей. В глазной практике встречаются такие побочные эффекты адреналина, как раздражение конъюнктивы глаза, аллергическая реакция, расширение зрачков и отеки.

Глюкокортикостероиды применяют для лечения многих заболеваний, в частности коллагенозов, ревматизма, полиартрита, бронхиальной астмы, лейкемии, разного рода кожных поражений и аллергических реакций. Побочные эффекты этих препаратов зависят от доз и длительности их применения. Короткие курсы глюкокортикостероидов взывают меньше побочных эффектов и осложнений, чем их продолжительное применение.

Наиболее частыми осложнениями при терапии глюкокортикостероидными гормонами являются: гипертензия (повышение артериального давления), боли в области сердца, нарушения сердечного ритма и частоты сердечных сокращений, головные боли, возбуждение, бессонница, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня сахара в крови и моче, кандидозы, тромбофлебит, увеличение массы тела, ослабление защитных сил организма, остеопороз и мышечная слабость. Со стороны глаз могут развиться глаукома и катаракта. Иногда прием этих гормональных препаратов осложняется асептическим некрозом тазобедренного сустава.

Быстрая отмена глюкокортикостероидов также влечет за собой резкое обострение кожных аллергических проявлений и вызывает синдром отмены. В этом случае возникают расстройства нервной системы, слабость и боли в мышцах, иногда рвота. Прием глюкокортикостероидов в течение продолжительного времени способен стать причиной того, что надпочечники не смогут синтезировать собственный кортизон. В результате этого внезапная отмена глюкокортикостероидов может спровоцировать надпочечниковую недостаточность.

Местными побочными эффектами использования глюкокортикостероидов являются: жжение, зуд, кожные раздражения, акне, мацерация, потница и присоединение вторичной инфекции.

Современные гормональные контрацептивы могут давать временные побочные эффекты, исчезающие после того, как организм привыкает к препарату. В этих случаях отмены препарата не требуется.

К преходящим побочным действиям относятся такие явления, как снижение либидо, приливы, кровотечения в середине менструального цикла, нервозность, сухость влагалища, уменьшение лактации, прибавка в весе. Обычно подобные эффекты исчезают не позже, чем через 3 месяца от начала приема препарата.

При применении гормональных препаратов возможны более серьезные осложнения, такие, как активизация системы свертывания крови (повышенное образование тромбов), увеличение содержания жиров в крови, головокружение, спазмы в животе, повышение артериального давления, мышечные боли и развитие кандидоза (молочницы) на фоне ослабленного иммунитета. Женщины, которым назначалась заместительная гормональная терапия, нередко страдают от головных болей, мигрени и депрессивных проявлений.

Гормональные препараты иногда способны спровоцировать рак матки и молочной железы, а также яичников, гипофиза, печени и других органов.

Эти препараты могут отрицательно воздействовать на печень и кожу.

Remedium.ru в вашем смартфоне.

Сахарный диабет (СД) является серьезной медико-социальной проблемой практически всех стран мира. В последнее время отмечена тенденция к росту заболеваемости диабетом. В настоящее время в мире зарегистрировано более 150 млн. больных СД типа 2.

Согласно прогнозам ВОЗ, к 2025 г. ожидается увеличение числа больных СД до 300 млн. человек.

На сегодняшний день доказано, что СД типа 2 (СД 2) является гетерогенным заболеванием, развитие которого обусловлено наличием инсулинорезистентности и нарушением секреции инсулина ß-клетками островков поджелудочной железы.

Первостепенной задачей лечения СД 2 является достижение компенсации заболевания на протяжении длительного времени. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) убедительно показало, что нормализация гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД 2. Снижение уровня HbA1c на 1% приводит к уменьшению общей смертности на 21%, сердечно-сосудистой заболеваемости — на 14%, нарушений микроциркуляторного русла — на 37%. Вместе с тем при снижении уровня HbA1c на 2 и 3% риск смерти при СД 2 уменьшается на 42 и 63% соответственно. Другое крупное исследование — DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) — показало, что постпрандиальная гипергликемия (до 11 ммоль/л) ведет к увеличению сердечно-сосудистой смертности в 2 и более раза вне зависимости от уровня гликемии натощак. Прогрессирование распространенности СД 2 сопровождается 2-3-х кратным возрастанием кардиоваскулярной патологии.

Основными принципами лечения СД 2 в настоящее время являются:

  • диетотерапия;
  • физическая нагрузка;
  • назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) и инсулина;
  • обучение больных, в т.ч. самоконтролю уровня гликемии;
  • профилактика и раннее начало лечения диабетических осложнений.

Если физические нагрузки и диетотерапия не могут привести к удовлетворительной компенсации углеводного обмена, то следующим этапом лечения СД 2 является терапия одним или комбинацией ПССП.

В настоящее время для терапии больных СД 2 имеется широкий арсенал средств, способных воздействовать практически на все известные звенья патогенеза данного заболевания (табл. 1), а в сочетании с субкалорийной диетой, физическими нагрузками, обучением и самоконтролем — обеспечить достижение компенсации углеводного обмена.

Механизмы действия ПССП различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии. Это нарушение секреции инсулина поджелудочной железой (ПЖЖ), периферическая инсулинорезистентность, избыточная продукция глюкозы печенью. Еще один механизм действия ПССП — замедление всасывания глюкозы в тонком кишечнике, снижающее постпрандиальную гликемию.

При выборе того или иного препарата важно представлять себе, какой механизм доминирует в развитии СД 2 у данного конкретного больного. У лиц с избыточной массой тела преобладает инсулинорезистентность, а у лиц с нормальной или пониженной массой тела — снижение секреции инсулина. Оба механизма редко существуют в изолированном виде и, как правило, сопутствуют друг другу.

Производные сульфанилмочевины

Производные сульфанилмочевины (ПСМ) относятся к группе секретагогов, т.к. их действие основано на способности стимулировать секрецию инсулина ß-клетками ПЖЖ, особенно в присутствии глюкозы. Все ПСМ имеют в целом сходную структуру, а их фармакологический эффект опосредуется через единый механизм. Препараты связываются со специфическими рецепторами на плазматической мембране ß-клеток (рис. 1). Это приводит к быстрому закрытию АТФ-К+ каналов, пассивному выходу К+ из ß-клеток и деполяризации мембраны. В свою очередь, открываются потенциалзависимые Са2+ каналы, что ведет к поступлению Са2+ внутрь ß-клетки. Быстрое увеличение цитозольного пула Са2+ приводит к активации эффекторных систем, контролирующих внутриклеточную транслокацию секреторных гранул, дегрануляцию инсулина и его экзоцитоз. В результате происходит повышение секреции инсулина (рис. 1).

Неодинаковое связывание со специфическими рецепторами ПСМ обусловливает их различную способность стимулировать секрецию инсулина; наиболее выражен этот эффект у глибенкламида. Вторичная резистентность к ПСМ встречается у 5-20% больных СД 2 и связана со снижением остаточной секреции инсулина.

Глибенкламид (манинил 1,75/ 3,5/ 5мг, глибенкламид 5 мг) — сульфаниламидный препарат II-ой генерации. На сегодняшний день является «золотым стандартом» в лечении СД 2. Он связывается с рецептором сульфанилмочевины с молекулярной массой 177 кДа (рис. 2) и обладает максимальным сродством к АТФ-зависимым К+ — каналам ß-клеток ПЖЖ, в связи с чем оказывает мощное гипогликемизирующее действие. В настоящее время преимущественно применяются микронизированные формы глибенкламида (манинил 1,75/3,5 мг).

Помимо основного действия (стимулирования синтеза инсулина), глибенкламид повышает чувствительность тканей к инсулину за счет повышения числа инсулиновых рецепторов и их сродства к гормону даже в условиях гиперинсулинемии. Увеличение чувствительности к инсулину связывают с возрастанием активности рецепторной тирозинкиназы, инициирующей биологический эффект гормона, что проявляется повышением активности гликогенсинтетазы в мышечной ткани, снижением печеночной продукции глюкозы и повышением утилизации глюкозы в периферических тканях.

В ряде клинических работ показан кардиопротективный, противоаритмический эффект глибенкламида, который обусловлен его способностью закрывать АТФ-зависимые К+- каналы и предотвращать чрезмерную потерю К+ клетками миокарда при ишемии.

Доказана эффективность комбинации глибенкламида с инсулином, сочетания с метформином, акарбозой, а также глитазонами.

Комбинированное лечение различными ПССП позволяет не только улучшить гликемический контроль, но и добиться снижения дозы глибенкламида. А это, в свою очередь, уменьшает вероятность гипогликемии.

Биодоступность немикронизированной формы глибенкламида (манинил 5 мг) составляет 70%, а его концентрация в крови достигает максимума через 4-6 ч после приема. Период полувыведения (t ½) равняется 10 -12 ч, а сахароснижающий эффект сохраняется в течение 24 ч. Выводится из организма почками (65%) и кишечником (35%). Лечение манинилом рекомендуется начинать с 2,5 мг утром. При необходимости дозу увеличивают с недельными интервалами на 2,5 мг до достижения компенсации. Суточная доза может варьировать от 2,5 до 20 мг (как правило, 10–15 мг) и назначается в 2 приема. Применяемый иногда 3-х кратный прием не является обоснованным в отношении увеличения эффективности действия препарата. Обычно соотношение утренней и вечерней доз составляет 1:1. Препарат рекомендуется принимать за 30 мин. до еды.

Появившиеся в последние годы микронизированные формы (манинил 1,75 и 3,5 мг) характеризуются 100%-ной биодоступностью и большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе, они также обеспечивают полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин. после растворения и быстрое всасывание. Максимальная концентрация обеспечивается через 1,7 ч (1,75 мг) и 2,5 ч (3,5 мг), т.е. на пике постпрандиальной гипергликемии. Это приводит к снижению риска гипогликемий в периоды между приемами пищи, что, без сомнения, актуально для больных пожилого возраста.

Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм — 24 ч. В связи со 100%-ной биодоступностью глибенкламида суточная потребность в препарате ниже на 30-40% по сравнению с обычной формой. При обеспечении адекватной секреции инсулина в течение суток это способствует снижению риска гипогликемических состояний. Максимальная доза микронизированного глибенкламида составляет 14 мг/сут. Средняя терапевтическая доза 3,75-10 мг. Препарат принимают 2 раза в день.

Глимепирид (амарил 1/ 2/ 3/ 4 мг; глемаз 4 мг), как ПСМ, стимулирует секрецию инсулина. Однако он имеет ряд специфических особенностей, обусловленных уникальной структурой молекулы. Глимепирид также связывается с белком, сопряженным с АТФ-зависимыми К+ — каналами ß-клеток ПЖЖ, но имеющим молекулярную массу 65 кДа (в отличие от других препаратов ПСМ) (рис. 2). Препарат вступает во взаимодействие с рецептором ß-клеток в 2,5 раза быстрее традиционных ПСМ и диссоциирует из связанного с рецептором состояния в 8-9 раз активнее. Эти свойства способствуют инсулиносберегающему действию глимепирида. Препарат не блокирует снижение секреции инсулина при физической нагрузке, а, следовательно, значительно снижает риск развития гипогликемических реакций. Помимо стимулирования секреции инсулина, глимепирид также снижает инсулинорезистентность в периферических тканях. При длительном применении препарата отмечается снижение веса тела пациентов.

Т.к. препарат выводится из организма не только с мочой, но и с желчью, его можно назначать при умеренной или легкой почечной недостаточности. Продолжительность действия глимепирида — 24 ч. Однократное употребление препарата (утром перед завтраком), обеспечивающее его необходимую концентрацию в течение суток, снижает вероятность пропуска приема лекарства. В начале лечения назначают по 1 мг глимепирида, при необходимости суточная доза препарата может быть увеличена максимально до 8 мг. Однако снижение уровня глюкозы в крови натощак достигается только через 1-2 нед. терапии, в связи с этим изменение дозы следует проводить только после минимального периода лечения. Увеличение дозы проводится при регулярном мониторинге уровня сахара в крови и постепенно, с интервалами в 1-2 нед. в следующем порядке: 1 мг ( 2 мг ( 3 мг ( 4 мг ( 6 мг ( 8 мг.

Гликвидон (глюренорм 30 мг) — препарат из группы сульфанилмочевины, назначение которого возможно лицам с умеренно выраженными заболеваниями почек. 95% полученной дозы препарата выводится через ЖКТ и лишь 5% — через почки, поэтому применение этого препарата возможно даже на начальной стадии ХПН при условии адекватного контроля гликемии.

Следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим, поэтому кратность приема может быть увеличена до 3 раз в день. Краткосрочное действие препарата позволяет корригировать гипергликемию без риска развития длительной гипогликемии. Глюренорм можно рекомендовать в качестве «препарата выбора» для лечения СД 2 с диабетической нефропатией. В то же время многочисленные исследования показали недостаточную эффективность монотерапии глюренормом. Поэтому для достижения компенсации углеводного обмена оправдана комбинация с другими препаратами. Начальная доза 30 мг, при отсутствии эффекта ее постепенно увеличивают до 180 мг в 3 приема.

Гликлазид (диабетон 80 мг, диабетон МВ 30 мг; глидиаб 30 мг), помимо сахароснижающего действия, оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что является крайне актуальным для больных СД. Гликлазид наиболее хорошо стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, которая нарушается при СД 2. Поэтому самая распространенная схема приема — 2 раза в день: перед завтраком и ужином за 20-30 мин. до еды. Препарат метаболизируется в печени, большая часть метаболитов выводится через почки. Начальная доза диабетона составляет 40 мг, максимальная суточная доза — 320 мг.

В последнее время преимущественно используется новая форма гликлазида с модифицированным высвобождением — диабетон МВ 30 мг. Эта форма препарата была создана для того, чтобы обеспечить высвобождение активного действующего вещества в соответствии с колебаниями уровня гликемии у больных СД 2 в течение суток. При взаимодействии с желудочно-кишечным соком гидрофильный матрикс образует гель, что приводит к постепенному высвобождению препарата. Максимальная концентрация препарата отмечается в дневное время, в ночное время происходит ее постепенное снижение. Его биодоступность составляет практически 100%, что позволяет снизить суточную дозу до 30-120 мг. А t½ составляет 17 часов. Диабетон МВ принимается 1 раз в сутки утром. Восстановление первой фазы секреции инсулина улучшает прандиальный контроль гликемии и способствует уменьшению запоздалого повышения уровня инсулина, что приводит к уменьшению частоты гипогликемий. У больных, принимающих Диабетон МВ, не наблюдается прибавки в весе. Все эти качества препарата позволяют использовать его у лиц пожилого возраста. Благодаря высокой селективности к рецепторам ß-клеток Диабетон МВ не оказывает отрицательного влияния на состояние миокарда. Выводится препарат через почки и ЖКТ.

Глипизид (глибенез 5 мг) в настоящее время представлен двумя основными формами: традиционной и пролонгированной (глибенез ретард, или ГИТС: гастроинтестинальная терапевтическая система). В отличие от традиционной формы, глибенез ретард поступает из таблетки в ЖКТ постепенно и постоянно. Препарат имеет осмотически активное ядро, окруженное полупроницаемой для воды мембраной. Ядро таблетки разделено на два слоя: «активный» слой, содержащий препарат, и слой, содержащий инертные компоненты, обладающие осмолярной активностью. Мембрана, окружающая таблетку, проницаема для воды, но не для препарата или осмотического акцептора. Вода из кишечного тракта поступает в таблетку, увеличивая давление в осмотическом слое, которое «выдавливает» активную часть препарата из центральной зоны. Это ведет к выходу препарата через мельчайшие, образованные лазером отверстия в наружной мембране таблетки. Биологически инертные компоненты препарата остаются неповрежденными в течение всего периода транзита лекарственной формы через ЖКТ и удаляются в виде нерастворимой капсулы.

Начальная доза традиционной формы глибенеза — 2,5-5 мг, максимальная суточная — 20 мг. Время действия препарата составляет 12-24 ч, поэтому он назначается 2 раза в день перед приемами пищи.

После приема препарата пролонгированного действия концентрация его в плазме достигает максимума через 6-12 ч. Эффективная концентрация в плазме поддерживается в течение 24 ч, что позволяет сократить число приемов препарата до 1 раза в сутки. Это повышает качество жизни пациентов, настраивает больных на лечение. Таблетки глибенез-ретарда следует проглатывать целиком, их нельзя разжевывать, делить на части или разламывать.

Бигуаниды

Метформин (500/ 850/ 1000 мг глюкофаж, метфогамма, сиофор, формин) является единственным бигуанидом, рекомендованным для фармакотерапии больных СД 2.

Влияние метформина на гликемию можно оценить скорее как антигипергликемическое, а не гипогликемическое, т.к. процесс снижения гликемии при использовании данного препарата непосредственно не связан с повышением содержания эндогенного инсулина в крови. Данный эффект метформина обусловлен следующими основными механизмами:

  • подавлением глюконеогенеза в печени;
  • снижением периферической инсулинорезистентности и улучшением утилизации глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани;
  • замедлением абсорбции глюкозы в кишечнике.

Метформин подавляет в большей степени процессы глюконеогенеза и в меньшей — гликогенолиза, что приводит к снижению на 25-30% уровня гликемии натощак.

Метформин стимулирует рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала. Это приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. Под его влиянием происходит стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4), увеличение их количества и транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану. Замедляя всасывание углеводов в ЖКТ, а также снижая аппетит, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии.

Повышая печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, метформин напрямую не влияет на секрецию инсулина и лишь опосредованно улучшает ее, сохраняя функциональную активность ß-клеток, снижая глюкозотоксичность и липотоксичность. Благодаря всем указанным эффектам происходит снижение уровня глюкозы без риска гипогликемических состояний.

Наряду с этим, метформин обладает вазопротективным, гиполипидемическим и антиатерогенным действием; положительно влияет на систему гемостаза и реологию крови, обладает способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и снижать риск образования тромбов. Таким образом, он не только эффективно контролирует уровень гликемии, но и влияет на многочисленные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, имеющихся у большинства больных СД 2. Метформин является препаратом выбора в лечении больных СД типа 2 с избыточной массой тела или ожирением, составляющих 80-90% всех больных СД.

Согласно результатам исследования DPP (Diabetes Prevention Program, 2002), прошедшего в 27 диабетических центрах США, терапия метформином может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД 2 у пациентов с низкой толерантностью к глюкозе (НТГ), особенно у больных с избыточной массой тела и имеющих высокий риск развития СД.

В 1998 г. клиническое исследование UKPDS показало, что, в отличие от других ПССП (глибенкламид, хлорпропамид, инсулин), прием метформина приводил к снижению риска сосудистых осложнений СД на 32%, смертности, связанной с СД, — на 42%, общей смертности — на 36%, инфаркта миокарда — на 39%, инсульта — на 41%. Кроме того, применение метформина снизило число приступов стенокардии.

Основным побочным эффектом метформина является развитие лактоацидоза. Однако четкое соблюдение противопоказаний к применению препарата практически исключает данное осложнение. Среди побочных действий также следует отметить диарею и другие диспепсические явления, которые наблюдаются почти у 20% больных, но самостоятельно проходят через несколько дней. Этих осложнений можно избежать путем назначения минимальной дозы препарата (500 мг).

Начальная доза препарата составляет 500 мг в последний прием пищи (после ужина или перед сном, запивая стаканом воды/чая). При необходимости доза постепенно увеличивается до 2000 мг/сутки: 850-1000 мг × 2 раза в день. Препарат принимается во время или после еды. Эффект от назначения препарата оценивается на 7-10 день от начала приема. В отличие от обычной, ретардная форма метформина (багомет 850 мг) назначается 1 раз в сутки.

У больных СД 2 с избытком массы тела и умеренно повышенными цифрами гликемии метформин назначается в качестве монотерапии. В случае плохой компенсации углеводного обмена на максимальной суточной дозе 2000 мг следует добавить ПСМ или инсулин. Обязательным является контроль уровня печеночных ферментов и показателей азотистого обмена.

Инсулиновые сенситайзеры

Тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон) снижают инсулинорезистентность периферических тканей. Не стимулируя секрецию инсулина, тиазолидиндионы снижают инсулинорезистентность за счет связывания с рецепторами, активирующими пролиферацию пероксисом (PPARg) на ядерной мембране. PPARg рецепторы обнаруживаются в печени, жировой, мышечной тканях, клетках эндотелия. Это приводит к стимуляции синтеза в клетке инсулинчувствительных белков (ферментов), участвующих в метаболизме глюкозы. В результате действия этой группы препаратов повышается чувствительность к инсулину как бы «изнутри клетки», вследствие чего они получили свое второе название — «инсулиновые сенситайзеры». Важным клиническими эффектом действия тиазолидиндионов является улучшение липидного профиля (повышается уровень ЛПВП, снижается содержание триглицеридов). На фоне их применения уменьшается выраженность микроальбуминурии, умеренно снижается АД. Стоит отметить, что препараты стимулируют транскрипцию генов, поэтому для получения максимального эффекта от терапии требуется до 2-3 мес.

Препараты данного класса могут применяться в сочетании с ПСМ, глинидами, метформином или инсулином. Сочетание с метформином обосновано тем, что его действие направлено в большей степени на подавление глюконеогенеза в печени, а действие тиазолидиндионов – на повышение периферической утилизации глюкозы.

При монотерапии сенситайзеры практически не вызывают гипогликемии, но, как и бигуаниды, способны повышать частоту гипогликемий в сочетании с секретогогами (ПСМ, глиниды). Положительные эффекты тиазолидиндионов на углеводный и липидный метаболизм могут быть использованы не только в терапии СД типа 2, но и у пациентов с НТГ. Результаты исследования DREAM показали уменьшение на 75% количества новых случаев СД типа 2 в группе высокого риска на фоне терапии инсулиновыми сенситайзерами.

Препараты данной группы оказывают также протективное действие в отношении ß-клеток, что может быть связано не только со снижением липотоксического действия свободных жирных кислот (СЖК), но и непосредственного воздействия тиазолидиндионов на процессы апоптоза. Поскольку тиазолидиндионы инактивируются в печени, выделяясь преимущественно с желчью, нарушение печеночного обмена у больного является одним из противопоказаний для назначения глитазонов.

В настоящее время в России из группы инсулиновых сенситайзеров применяется препарат росиглитазон (авандия 4/8 мг). Биодоступность препарата составляет 99%. Применяют авандию 1-2 раза в сут. Суточная доза 4-8 мг (8 мг однократно утром или по 4 мг х 2 раза в день). Инактивация препарата происходит в печени, выделяется преимущественно с желчью. Из побочных эффектов можно выделить появление отеков, а также прибавку в весе. При повышении АЛТ в 3 и более раз по сравнению с нормальными значениями препарат отменяется. Глитазоны противопоказаны больным с хронической сердечной недостаточностью III и IV класса.

Ингибиторы α-глюкозидазы

Ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза, глюкобай 50/100 мг), представляющие собой псевдотетрасахариды, конкурентно ингибируют кишечные ферменты (α-глюкозидазы), участвующие в расщеплении ди-, олиго- и полисахаридов. Вследствие этого замедляется усвояемость углеводов из пищи и поступление глюкозы в кровь. Препарат не оказывает стимулирующего влияния на ПЖЖ, поэтому при монотерапии акарбозой исключен риск развития гипогликемий, особенно в ночное время. Однако при комбинированной терапии с секретагогами может возникнуть гипогликемическая реакция. В этом случае нужно помнить, что для купирования гипогликемии необходимо принимать препараты или продукты, содержащие глюкозу (виноградный сок, таблетированную глюкозу), но не обычный сахар, который будет неэффективным.

В исследовании STOP–NIDDM (2002 г.) при применении акарбозы у пациентов с НТГ было показано снижение риска перехода НТГ в СД на 35,8%, риска инфаркта миокарда — на 91% и риска всех сердечно-сосудистых осложнений — на 49%. Таким образом, терапия акарбозой способна обеспечить как снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2, так и профилактику его развития.
В качестве монотерапии акарбозу назначают больным СД 2 с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена на одной диете. Если и в том случае не удается достичь нормогликемии, то к акарбозе добавляют препараты сульфанилмочевины, что приводит к улучшению метаболических показателей и значительно снижает дозу ПСМ.

Побочные эффекты вытекают из механизма действия препарата. Развитие метеоризма и диареи находится в зависимости от соотношения различных типов углеводов в рационе пациента. Так, при преобладании в диете крахмала кишечные реакции развиваются на 6 ч позже, чем при наличии большого количества сахарозы. Поэтому пациент должен быть информирован о том, что возникновению побочных эффектов способствует в основном отклонение от рекомендованной диеты.

Противопоказаниями для назначения акарбозы являются заболевания ЖКТ (грыжи различной локализации, язвенный колит, а также хронические заболевания кишечника), протекающие с выраженными нарушениями пищеварения и всасывания, острые и хронические гепатиты, панкреатиты, колиты.

Начальная доза акарбозы составляет 50 мг однократно перед сном. В случае хорошей переносимости препарата и отсутствия побочных проявлений дозу препарата можно увеличивать до 300-600 мг/сут. (100-200 мг × 3 раза в день вместе с приемом пищи).

Прандиальные регуляторы гликемии (глиниды)

Глиниды (меглитиниды) — стимулируют секрецию инсулина ß-клетками ПЖЖ. Глиниды связываются со своим собственным специфичным рецептором (молекулярная масса 36 кД), являющимся частью АТФ-зависимого К+- канала. Это позволяет препаратам быстро всасываться и быстро выводиться из организма. За счет быстрой нормализации уровня стимулированного инсулина после приема данных препаратов минимизируется риск гипогликемических состояний в промежутках между едой.

В настоящее время в России применяется репаглинид (новонорм 0,5/ 1 /2 мг). Репаглинид, являясь производным бензойной кислоты, in vitro (в отличие от ПСМ) не стимулирует секрецию инсулина ß-клетками при отсутствии в среде глюкозы, но при концентрации глюкозы выше 5 ммоль/л оказывается более активным, чем ПСМ. Другой особенностью препарата является скорость его действия. Препарат быстро всасывается, начало действия наступает через 5-10 мин., что позволяет больному принимать его непосредственно перед едой. Действие достигает максимума приблизительно через 30-50 мин., а t? составляет 48 мин. Уровень инсулина возвращается к исходному через 3 ч после приема препарата, что имитирует нормальную секрецию инсулина во время еды и позволяет снизить вероятность гипогликемии в промежутках между едой. Выведение репаглинида и его метаболитов осуществляется преимущественно через ЖКТ (94%), в связи с чем его применение возможно у лиц с умеренной степенью поражения почек. За счет короткого периода полураспада практически полностью исчезает риск возникновения гипогликемических состояний. Дозировка — от 0,5 мг до 4 мг перед основными приемами пищи (обычно 3-4 раза в день). Таким образом, препарат позволяет больному более гибко подходить к вопросу соблюдения режима питания. В случае пропуска приема пищи (например, обеда) прием препарата также пропускается. Максимальная доза составляет 16 мг/сут.

Комбинированные препараты

Современный алгоритм лечения СД 2 предполагает, что в том случае, если на фоне монотерапии ПССП в течение 3 мес. не удается достичь компенсации углеводного обмена, то это является основанием для назначения комбинированного лечения. Применение двух препаратов разных классов в средних дозах более оправдано не только патогенетически, это создает меньший риск тяжелых побочных эффектов, чем применение высоких доз одного препарата.

Традиционно лечение СД 2 начинают с монотерапии метформином или ПСМ. Целесообразность использования ПСМ объясняется тем, что одним из основных механизмов патогенеза СД 2 является секреторный дефект ß-клетки. С другой стороны, постоянный признак СД 2 — инсулинорезистентность, что обусловливает необходимость применения метформина. Таким образом, метформин в сочетании с ПСМ является эффективной комбинацией для терапии больных СД 2.

Эффективность комбиниции метформин+сульфанилмочевина у больных СД типа 2 сопоставима с эффективностью комбинированной терапии инсулином с ПСМ или монотерапии инсулином. В случае комбинированной терапии эффективность лечения является следствием сложения механизмов действия секретагогов и метформина. Таким препаратом является глибомет, объединяющий в себе метформин (400 мг) и глибенкламид (2,5 мг). Глибомет назначается в дозе 2-4 таб. в сутки (обычно в 2 приема — утром и вечером, в редких случаях — 3 раза в сутки) в зависимости от состояния углеводного обмена и ранее проводимой терапии с последующим еженедельным титрованием дозы под контролем состояния углеводного обмена.

Одновременное назначение двух отдельных ПССП оказывает негативное влияние на приверженность больных лечению. Прием одного комбинированного препарата, напротив, повышает настрой больного на лечение, улучшает качество жизни. Препарат хорошо переносится пациентами. Все это ведет к улучшению компенсации углеводного обмена. Незначительные побочные явления (диспепсия, неприятные ощущения в эпигастральной области) являются основанием для назначения минимальных доз глибомета с постепенным увеличением их до терапевтических.

Еще одним представителем комбинированного сахароснижающего препарата, содержащего глибенкламид (2,5 мг или 5 мг) и метформин (500 мг), является глюкованс. Глибенкламид в глюковансе представлен в виде микронизированной формы. Таким образом, пик концентрации глибенкламида в плазме наступает раньше, что позволяет принимать препарат вместе с едой. Следует отметить, что биодоступность глюкованса идентична свободной комбинации обоих компонентов, а фармакокинетика метформина не изменена. Клинические исследования демонстрируют синергическое действие компонентов, высокую эффективность по сравнению с монотерапией или любой комбинацией ПССП. Малые дозы глибенкламида позволяют обеспечить безопасность при высокой эффективности.

Глюкованс принимают во время еды. Обычно начальная доза составляет 1 таб. глюкованса (500 мг/2,5 мг) в сутки. При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом начальная доза составляет 1-2 таб. по 500 мг/2,5 мг в зависимости от предыдущих доз отдельных препаратов. Дозу препарата корригируют каждые 1-2 нед. после начала лечения в зависимости от уровня глюкозы. Максимальная суточная доза составляет 4 таб. глюкованса 500 мг/2,5 мг или 2 таб. по 500 мг/5 мг.

Авандамет — новый комбинированный препарат, представленный в форме таблеток, содержащих 500 мг метформина в комбинации с различными дозами розиглитазона (1мг или 2 мг). Препарат обладает более выраженным сахароснижающим действием по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности и влияет на перераспределение жировых депо при одновременном снижении количества ПЖК. Прием авандамета особенно показан пациентам СД 2 с избыточной массой тела.

Рекомендуемая начальная суточная доза авандамета — 4 мг/1000 мг (2 таб. авандамета 2 мг/500 мг), которая может быть повышена для поддержания рекомендуемого уровня глюкозы в крови. Титрование дозы следует проводить до уровня максимальной суточной дозы, которая составляет 8 мг/2000 мг (4 таб. авандамета 2 мг/500 мг).

Медленное повышение дозы снижает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ. Повышение дозы следует проводить из расчета: по 2 мг — на розиглитазон и по 500 мг — на метформин. Полноценный эффект можно ожидать через 6-8 нед. от начала приема розиглитазона и через 1-2 нед. от начала лечения метформином. При переходе с приема комбинации розиглитазона и метформина в форме отдельных таблеток на прием комбинации розиглитазон-метформин в одной таблетке начальная доза препарата должна основываться на прежде применявшихся дозах. Авандамет не назначают больным с выраженной печеночной и почечной недостаточностью.

В таблице 2 приведены основные пероральные сахароснижающие препараты для лечения СД типа 2, их дозировки и кратность приема.

В настоящее время четко определены схемы применения того или иного препарата при СД 2 в зависимости от индекса массы тела и уровня гликемии. Алгоритм лечения больных диабетом типа 2 представлен на рисунке 3.

В заключение хотелось бы отметить, что любая, даже самая современная лекарственная терапия СД 2 не будет эффективна без рациональной диеты, адекватной физической нагрузки, обучения и регулярного самоконтроля. Только комбинированный подход к лечению этого заболевания может привести к долговременной и стабильной компенсации углеводного обмена.

Пероральные антидиабетические средства

При диабете второго типа применяют пероральные антидиабетические средства.

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) глибенкламид, толбутамид, карбутамид, хлорпропамид, гликлазид, гликвидон оказывают сахаропонижающий эффект за счет панкреатического и внепанкреагического действия.

Панкреатическое действие заключается в стимуляции высвобождения инсулина из бета-клетки и усилении его синтеза, восстановлении количества и чувствительности рецепторов бета-клетки к глюкозе.

Экстрапанкреатическое действие заключается в стимуляции опосредованного инсулином транспорта глюкозы в скелетных мышцах и жировой ткани, активации синтеза гликогена и печеночного липогенеза, стимуляции гликолиза и подавлении глюконсогенеза.

Фармакологические эффекты ПСМ: увеличение инсулина в крови; масса тела увеличивается; содержание лактата и холестерина крови не изменяется.

Показания к применению ПСМ:

• ИНЗСД у лиц старше 40 лет (при отсутствии кетоацидоза) при давности заболевания не более 5 лет и потребности в инсулине 30–40 ЕД/сут;

• сахарный диабет у взрослых, резистентный к инсулину;

• отсутствие компенсации углеводного обмена у пациентов с вновь выявленным ИНЗСД на фоне диетотерапии и рациональных физических нагрузок.

ПСМ неэффективны у больных со значительной или полной потерей массы бета-клеток островков поджелудочной железы.

Противопоказания к назначению ПСМ:

• ИЗСД, панкреатический диабет;

• беременность и лактация;

• кетоацидоз, прекома, гиперосмолярная кома;

• декомпенсация на фоне инфекционных заболеваний;

• повышенная чувствительность к сульфаниламидам;

• предрасположенность к тяжелым гипогликемиям у больных с выраженной патологией печени и почек;

• крупные оперативные вмешательства.

Относительными противопоказаниями являются церебральный атеросклероз, деменция, алкоголизм.

Побочные эффекты ПСМ:

• аллергические реакции (сыпь, эритема, зуд);

• желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, боли);

• нарушение состава крови (агранулоцитоз, тромбоцитопения);

• гипонатриемия и задержка жидкости в организме;

• гепатотоксичность (холестатическая желтуха).

В лечебной практике применяют гипогликемизирующие препараты сульфонилмочевины I и II генерации. Препараты I генерации обладают большим количеством побочных эффектов, тогда как сульфаниламиды II генерации оказывают более выраженный гипогликемический эффект в минимальных дозах, вызывают меньше осложнений. Этим объясняется преимущественное использование этих препаратов в клинической практике.

Все препараты сульфонилмочевины назначаются за 30–40 мин до еды.

Определяющим критерием в подборе дозы для всех пероральных сахароснижающих препаратов является уровень гликемии, главным образом – натощак и через 2 ч после еды.

Большинство препаратов традиционно назначаются два раза в день. Препараты сульфонилмочевины представлены в табл. 7.10.

Препараты сульфонилмочевины

Содержание препарата в 1 таблетке, г

Высшая суточная доза, г

Длительность действия, ч

«Манинил», «Глиданил», «Глибекс», «Глимидстада»

«Глибенез», «Ретард», «Мово- глекен®»

«Диабеталонг», «Гликлазид- АКОС», «Глидиаб®», «МВ диабефарм», «Диабетон», «Гликлада», «Диатика»

Бигуаниды – вещества, способствующие уменьшению содержания глюкозы в крови; эти лекарства принимаются внутрь для лечения инсулинне- зависимого сахарного диабета (типа II). Они разработаны на основе гуанидина, действующего вещества растения козлятник лекарственный ( Galega officinalis).

Механизм действия бигуанидов:

• повышение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза;

• торможение глюконеогенеза и гликогенолиза в печени;

• уменьшение всасывания глюкозы в ЖКТ;

• увеличение потребления глюкозы в мышечной и жировой ткани;

• усиление действия инсулина;

• увеличение числа рецепторов к инсулину на поверхности клеток;

• увеличение числа мест транспорта глюкозы в инсулинчувствительных тканях.

Фармакологические эффекты бигуанидов:

• нормализация или снижение содержания инсулина в крови;

• уменьшение массы тела (отличие от ПСМ);

• увеличение содержания лактата в крови;

• уменьшение содержания холестерина в крови.

Показания бигуанидов: ожирение у больных ИНЗСД; сахарный диабет у лиц старше 40 лет при давности заболевания не более 5 лет и потребности в инсулине 30–40 ЕД/сут.; отсутствие эффекта монотерапии производных сульфонилмочевины; перспектива комбинированного лечения с ПСМ.

Метформин – производное диметилбигуанидов – наиболее безопасный и часто применяемый препарат этой группы. Он является препаратом выбора при ожирении. Его можно комбинировать с препаратами группы сульфомочевины. При этом сочетание этих препаратов вызывает снижение базальной гликемии на 20–40%. Столь выраженный эффект обусловлен различными точками приложения препаратов: повышение выработки инсулина и подавление продукции глюкозы печенью сульфаниламидами сочетается с повышением периферической, инсулин-опосредованной утилизации глюкозы. Для предотвращения побочных эффектов метформина необходимо принимать препарат во время или после еды. Препараты бигуанидов представлены в табл. 7.11.

Препараты бигуанидов

Разовая доза, мг

Суточная доза, мг/день

Длительность действия, ч

«Формин Плива», «Ланжерин®», «Нова Мет», «Глюкофаж лонг», «Сиофор® 1000»

При более выраженном увеличении сахара в крови применяются препараты, сочетающие метформин и глибенкламид («Метглиб®», «Багомет Плюс», «Глюкованс», «Глибомет»).

Единственный препарат группы ингибиторов альфа-глюкозидазы – акарбоза («Глюкобай», фирма «Байер», Германия). Препарат замедляет всасывание глюкозы в тонкой кишке, предупреждает значительное повышение гликемии после еды и гиперинсулинемию. Показания к терапии акарбозой при ИНЗСД:

• неудовлетворительный гликемический контроль на фоне диеты;

• «неудача» на ПСМ у пациентов с достаточным уровнем секреции инсулина;

• неудовлетворительный контроль при лечении метформином;

• гипертригл и церидемия у больных с хорошим контролем гликемии на диете;

• сокращение дозы инсулина у инсулинпотребных больных.

Важным терапевтическим эффектом акарбозы является снижение

уровня триглицеридов в крови, являющихся фактором риска развития атеросклероза. Преимуществом препарата является отсутствие гипогликемических реакций, что особенно важно у пациентов пожилого возраста. Побочные эффекты акарбозы: вздутие живота, диарея, повышение активности трансаминаз, снижение сывороточного железа. Противопоказание: заболевания Ж КТ.

Пиоглитазон («Амальвия», «Диаб-норм®»), росиглитазон («Авандия») – гипогликемические средства из группы тиазолидиндионов. Они активируют ядерные рецепторы PPAR у жировой, мышечной ткани и печени, что увеличивает расход глюкозы и уменьшает ее выброс из печени. Препараты не стимулируют секрецию инсулина и используются при сахарном диабете 2-го типа (в монотерапии, в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином при недостаточном гликемическом контроле). Комбинация метформина и росиглитазона известна под названием «Авандамет».

Ингибиторы дипептидил пепгидазы-4 (dpp-4) (глиптины): ситагиптин («Янувия»), саксаглиптин («Онглиза»), вилдаглиптин («Галвус») – повышают уровень глюкагоноподобного пептида-1. Это повышает чувствительность β-клеток к действию глюкозы и усиливает секрецию инсулина. Препараты снижают секрецию глюкагона и продукцию глюкозы печенью, замедляют опорожнение желудка и усиливают чувство насыщения. Они не влияют на массу тела, имеют низкий риск гипогликемии, но отдаленная безопасность не изучена. Комбинация метформина и саксаглиптина известна как «Комбоглиз Пролонг®».

Эксенатид («Баета») – агонист глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) – важного регулятора гомеостаза глюкозы. После поступления пищи ГПП-1 выделяется в кровоток, увеличивает ответ β-клеток путем усиления глюкозозависимой секреции инсулина. Недостатки эксенатида – необходимость ежедневных инъекций, частые побочные эффекты со стороны ЖКТ, высокая стоимость препарата. Лираглутид («Виктоза®») – первый аналог человеческого ГПП-1 для введения один раз в сутки, предназначен для лечения пациентов с диабетом 2-го типа как дополнение к диете и физическим упражнениям. Препарат может использоваться как в монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами.

Представитель меглитинидов репаглинид – пероральное сахаропонижающее средство, стимулятор секреции инсулина. Это производное бензойной кислоты, по структуре совсем не похожее на производные сульфанилмочевины. Тем не менее репаглинид, подобно производным сульфанилмочевины, стимулирует секрецию инсулина за счет закрывания АТФ-зависимых калиевых каналов в мембране β-клеток.

Осложнения сахарного диабета: кетоацидоз, гиперосмолярная кома, нарушение зрения, сердечно-сосудистые заболевания, нефропатия, поражения кожи и слизистых.

Клинически кетоацидотическая кома характеризуется следующим:

• дыханием типа Куссмауля;

• резким запахом ацетона;

• сухостью кожи и слизистых оболочек;

• снижением тонуса гладких мышц и глазных яблок, отсутствием рефлексов;

• нитевидным пульсом, выраженой артериальной гипертензией;

• определяемой при пальпации плотной увеличенной печенью.

Биохимические показатели крови следующие: содержание глюкозы равно 19–33 ммоль/л, кетоновых тел – 17 ммоль/л, лактата – 10 ммоль/л, pH плазмы менее 7,3.

Поражение периферических нервов (нейропатия) является наиболее распространенным осложнением сахарного диабета и встречается более чем у 75% людей с этим заболеванием. Как правило, симптомы нейропатии появляются через несколько лет после начала диабета. К поражению малых волокон относятся снижение или потеря способности определять температуру, покалывание в конечностях, чувство жжения, боли, обычно усиливающиеся ночью. Возможны онемение и потеря чувствительности, чувство зябкости и похолодание в конечностях. Появляется отечность стоп, происходят изменения кожи – сухость, шелушение, покраснение подошвенной части стопы, повышенная влажность стоп, образуются костные мозоли, открытые раны или язвы на стопах.

К поражению больших волокон можно отнести нетипичную, повышенную чувствительность кожи, невозможность чувствовать движения в пальцах или стопах, потерю равновесия, изменения в мелких суставах стопы и голеностопных суставах. Кроме того, при дистальной полинейропатии возникает поражение двигательных нервов, которое выражается в снижении мышечной силы в кистях и стопах, деформации пальцев или стоп.

Осложнения сахарного диабета требуют помимо препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови, назначения сердечно-сосудистых, нейро- тропных препаратов, средств, регулирующих обменные процессы.

Смотрите еще:

  • Ушиб живота без боли Травмы и хирургические заболевания органов брюшной полости. Среди контингента пациентов хирургического стационара более 50% составляют пациенты с острыми хирургическими заболеваниями […]
  • Язва желудка брокколи Можно ли капусту брокколи при язве желудка? В современном мире популярна не только традиционная, но и народная медицина, которая также активно используется при лечении различных […]
  • Кишки длинна Строение и длина кишечника человека Кишечник располагается в брюшной полости и является самой длинной частью желудочно-кишечного тракта. Он начинается сразу от желудка и заканчивается […]
  • Кровь в самой прямой кишке Опухоли кишечника (рак кишечника и др.) Диагностика заболевания В отличие от рака ободочной кишки, рак прямой кишки диагностируется с помощью простых «рутинных» методов: характерные […]
  • Сильные обезболивающие таблетки от боли в животе Лучшие обезболивающие при болях в животе Каждый человек хотя бы раз в жизни испытывал боль в животе. Она может быть резкой и тянущей, постоянной и периодической. Чаще всего боли в области […]
  • Задержка месячных болит живот и белые выделения Задержка месячных и белые выделения: тревожные сигналы о чём? Белые выделения у здоровой женщины, ведущую активную половую жизнь, являются нормой, но при этом следует внимательно учесть […]