Лучевая терапия на прямой кишке

Лучевая терапия на прямой кишке

Рак прямой кишки продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем в современной онкологии. Он занимает положение в десятке наиболее часто встречаемых злокачественных опухолей – 5 место у мужчин и 6–7 место у женщин. Увеличение за последние 10 лет удельного веса колоректального рака в общей структуре злокачественных заболеваний в мире с 9 % до 13 % является очевидным этому подтверждением [2].

Имеются данные об эндо- и экзогенных факторах, оказывающих влияние на весь организм и его подсистемы в концепции канцерогенеза колоректального рака. Отмечено действие на орган-мишень, клеточный аппарат и микроокружение. В дальнейшем развиваются генетические мутации и неконтролируемая пролиферация клеток [8]. Особое значение имеет микроокружение в формировании колоректального рака и роль иммунологического ответа опухоли и макроорганизма [3].

Отправной точкой приложения начальной реализации опухолевых изменений являются эпителиальные клетки слизистой оболочки, разнородные по составу и функции [10]. На подавление опухолевого роста и направлена лучевая терапия. Она способствует также и подавлению циркулирующих опухолевых клеток, значению которых при колоректальном раке в последние годы уделяется большое внимание [4].

Современные технологии лучевой терапии позволяют получить высокий ответ на проводимое лечение (полная регрессия опухоли), уменьшение частоты и интенсивности острых лучевых повреждений: тяжелого раннего токсического мукозита (3–4 степени), использование объемно-модулированной лучевой терапии арками (VMA – Rapid.Arc) позволяет уменьшить время проведения одного сеанса лучевой терапии по сравнению с IMRT с 20 до 3–5 минут [6]. Химиолучевое лечение в предоперационном периоде приводит к увеличению сфинктеросохраняющих операций без увеличения числа послеоперационных осложнений, возможность получить в ряде наблюдений (до 16,6 % пациентов) полный гистологический ответ [9].

Работы последних лет убеждают, что при облучении в режиме динамического фракционирования дозы наблюдали менее выраженные лучевые реакции, как во время лечения, так и при его завершении. Повышение суммарной дозы с добавлением радиомодификаторов увеличивает частоту полных ответов при приемлемом уровне токсичности. При этом отмечено уменьшение болевого синдрома, купирование кровотечений [1,5].

Подход к лечению рака прямой кишки является мультидисциплинарным. Хирургия рака прямой кишки включает в последние годы следующие моменты: сохранение функции без ухудшения онкологических результатов и применение все более расширенных хирургических вмешательств. Лучевая или химиолучевая терапия при различных методиках фракционирования убедительно доказывает свою целесообразность [7].

Все вышеизложенное дало основание провести исследование по сопоставлению результатов лечения пролонгированной лучевой терапии и короткого курса.

Целью исследования явился анализ результатов предоперационной лучевой терапии рака прямой кишки при пролонгированном и коротком курсе.

Для решения вопроса о преимуществах короткого и пролонгированного курса лучевой терапии нами были проанализированы ретроспективные данные о 119 пациентах с резектабельным локализованным и местно-распространенным раком прямой кишки, прошедшим лечение в РНИОИ с применением современных технологий с 2013 по 2015 год.

Были поставлены следующие задачи:

— изучить переносимость пациентами лечения;

— сравнить объемы хирургических вмешательств и число послеоперационных осложнений;

— изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Больные были разделены на две группы: 67 пациентам проведена предоперационная пролонгированная химиолучевая терапия и 52 пациентам проведен предоперационный короткий курс лучевой терапии (РОД 5 Гр, 5 фракций, СОД 25 Гр). Распределение больных по полу и возрасту было сопоставимо. В группе с пролонгированным курсом ЛТ превалировали пациенты с пораженными л/узлами – почти 63 %. По гистологическому типу опухоли были представлены в большинстве случаев умеренно дифференцированной аденокарциномой. Проводилась оценка переносимости данных вариантов лечения.

Материалы и методы исследования. В объем облучения включали область первичного очага и зоны регионарного метастазирования. То есть в объем GTV включалась опухоль, удаляемая во время операции, а в объем CTV-мезоректум (регионарные л/у). Точность воспроизведения условий лучевой терапии контролировалась с помощью систем визуализации и набора устройств для иммобилизации пациента. Преимуществом 3D перед 2D планирования являлось более оптимальное дозное распределение, где максимум облучения приходится на орган мишень, после чего идет значительный спад дозы, позволяющий снизить нагрузку на окружающие органы и ткани и уменьшить риск токсических явлений. Результаты терапии в дальнейшем оценивали с применением эндоскопических, МРТ, морфологических методов исследования. Проводилась ДНК-цитометрия в удаленной опухоли. В дни лучевой терапии проводили химиотерапию. В дни лучевой терапии назначали капецитабин 1650 мг/м² внутрь. Облучение выполнялось на ускорителе 6 МэВ Unique фирмы «Varian», РОД 2 Гр, СОД 50 Гр. После облучения через 6–8 недель выполняли хирургическое вмешательство. Короткий курс лучевой терапии проводился 5 дней, РОД 5 Гр., СОД 25 Гр. Хирургическое лечение выполнялось через 1–5 дней после окончания лучевой терапии. За 2013–2015 годы в отделении радиологии было пролечено 354 пациента с раковыми опухолями прямой кишки.

Результаты и их обсуждение. В период проведения неоадъювантного лечения все пациенты удовлетворительно переносили назначенный курс, во всех случаях ЛТ была завершена в запланированном объеме. После окончания пролонгированного курса лучевые реакции наблюдались чаще и были более выраженными: в 64 % после пролонгированного курса и в 36,5 % после короткого. Однако через 6–8 недель наблюдалось купирование реакций и непосредственно к операции больные подходили с минимальным количеством их проявлений и отмечались реже в два раза, чем после короткого курса. При оценке лейкопении и анемии, в группе с пролонгированным курсом больные исходно были с худшими показателями крови: 15 % и 5,8 % соответственно. Но на фоне сопроводительной терапии и уменьшении кровотечений из прямой кишки на конец лечения состояние больных не ухудшилось. А после перерыва лейкопения и анемия III степени не отмечены. Клинический эффект от проводимой ХЛТ выражался, как правило, в значительном уменьшении, а в ряде случаев полном исчезновении, клинических симптомов опухолевого поражения прямой кишки. Наибольшая положительная динамика отмечена в группе с пролонгированным курсом в виде уменьшения болей и уменьшения кровянистых выделений. Одной из основных целей пролонгированного курса ХЛТ являлось уменьшение размеров опухоли прямой кишки.

При выполнении эндоскопического исследования после проведения пролонгированной лучевой терапии через 6–8 недель отмечалось уменьшение экзофитного компонента опухоли, вплоть до образования язвы, уменьшения протяженности опухоли и увеличение диаметра просвета прямой кишки. В группе с коротким курсом отмечался отек слизистой оболочки и незначительное уменьшение опухоли.

В группе больных с раком прямой кишки, которым проводилась пролонгированная лучевая терапия, протяженность опухоли уменьшилась в 1,7 раза. Расстояние от ануса до нижнего края опухоли увеличилось с 6,3 см до 7,6 см. А при проведении короткого курса лучевого лечения протяженность опухоли и расстояние до нижнего края опухоли остались прежними или изменения расстояния не происходило. В группе с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе после пролонгированного курса лучевой терапии в процессе лечения медиана расстояния от Z-линии увеличивалась в 2,5 раза, что давало возможность обеспечить условия для выполнения большего числа сфинктерсохраняющих вмешательств. По данным МРТ-исследования лечебный патоморфоз выражался в виде уменьшения опухоли и нарастания фиброзной ткани, увеличение расстояние от края опухоли до мезоректальной фасции, в сокращении метастатических л/у. При оценке клинических результатов по данным МРТ-исследования через 6–8 недель после завершения ХЛТ полный клинический регресс был достигнут у 14,9 % пациентов. Частичный регресс выявлен в 56,7 % случаев, стабилизация в 28,4 %. После завершения курсов лучевой терапии, как пролонгированной, так и короткофокусной выполняли оперативные вмешательства. При сравнении объемов оперативного вмешательства у больных с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе сфинктеросохраняющие операции в группе с пролонгированной химиолучевой терапией были выполнены в 26 % случаев, в группе с коротким курсом в 6 %. В процессе выполнения хирургического этапа лечения каких-либо особенностей в сравниваемых группах не отмечено. При анализе особенностей послеоперационного периода общее количество осложнений в сравниваемых группах практически не отличалось – 15,6 % и 13,5 % соответственно.

Таким образом, проведение различных вариантов предоперационного лечения не выявило различий влияния на течение репаративных процессов. Доказательством проводимой терапии явилось морфологическое исследование операционного материала. Морфологические изменения в группе больных с коротким курсом сводились к некробиотическим и дистрофическим процессам в опухоли, незначительной десмопластической реакции стромального компонента. Сохранялся высокий пролиферативный (Ki-67) и апоптический (p 53) потенциал опухоли. Патоморфоз опухоли на проводимое лечение I–II степени достигал 95 %.

Длительный курс ХЛТ вызывал в опухоли значительные изменения, которые заключались в некробиотических и дистрофических и апоптатических процессах, выраженной воспалительной реакции, обширных очагах развития фиброзной ткани на месте опухоли, замещающей паренхиматозный компонент. Маркер пролиферативной активности Ki 67 и апоптотический индекс Р53 были снижены (рис.1).

Рис. 1. Патоморфоз после пролонгированного курса: А – экспрессия Ki-67,

Б – экспрессия Р 53

В фиброзной ткани наблюдали образование петрификатов. (рис. 2). Патоморфоз достигал IV степени в 17 % наблюдений и в 72 % случаев – III степени.

Рис. 2. Патоморфоз после пролонгированного курса: А – 4 степень стромальный компонент, Б – 4 степень петрификаты

Учитывая сроки проведения операции после крупных фракций, незначительное повреждающее действие лучевой терапии, была проведена ДНК-цитометрия.

Исследование ДНК-цитометрии удаленных во время операции опухолей прямой кишки, показало значительное снижение злокачественного потенциала опухоли после крупнофракционной лучевой терапии, определяемое по достоверному снижению темпа пролиферации клеток опухоли вследствие снижения доли клеток в S-фазе и снижению в 1,6 раза индекса пролиферации опухоли.

После пролонгированной лучевой терапии не обнаружено столь выраженных изменений при ДНК-топометрическом анализе, что, вероятно, обусловлено исследованием через 6–8 недель после окончания лечения. К этому времени, по всей видимости, уже происходит восстановление пролиферативной активности оставшихся после лучевой терапии опухолевых клеток. Эти данные свидетельствуют о недопустимости превышения интервалов между этапами лечения.

Рис.3. Гистограмма распределения по фазам клеточного цикла. Короткий курс

о недопустимости превышения интервалов между этапами лечения.

Рис. 4. Гистограмма распределения по фазам клеточного цикла. Пролонгированный курс

Общее число рецидивов в группе с пролонгированной ЛТ составило 6,25 %, в группе с коротким курсом 6,5 %.

Больше половины рецидивов в обеих группах составили опухоли, локализующиеся в нижнеампулярном отделе. Из пациентов с опухолями нижнеампулярного отдела в группе с пролонгированной лучевой терапией (27 пациентов) отмечено 7,4 % рецидивов. В группе с коротким курсом лучевой терапии в 11,8 % случаев отмечены рецидивы с опухолями нижнеампулярного отдела в сроки от 12 до 15 месяцев. В этих наблюдениях у больных были опухоли с исходными метастазами в регионарных л/у. Отдаленные метастазы были диагностированы у 4,7 % пациентов в группе с ПЛТ, у 6,5 % в группе с КЛТ в сроки от 13 до 35 месяцев. Все пациенты имели подтвержденные исходно метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Несмотря на тенденцию к увеличению применения неоадъювантной пролонгированной ХЛТ, короткий курс лучевой терапии не дает худшие результаты лечения. Последнее обстоятельство находит свои доказательства в отсутствии существенных различий в показателях безрецидивной выживаемости и отдаленного метастазирования, послеоперационных осложнений. Дифференцированное применение того или иного подхода зависит от целей предоперационного лечения.

Заключение. Таким образом, проведенное исследование позволяет сделать следующее заключение о целесообразности применения того или иного курса предоперационного лечения.

Пролонгированная лучевая терапия показана:

  • Пациентам с опухолями, требующим регресса.
  • Пациентам с опухолями, локализующимися в нижнеампуллярном отделе, так как дает возможность проведения сфинктеросохраняющих операций и отмечается меньшее количество рецидивов при данной локализации.
  • Пациентам с Т4, а также при пораженных лимфатических узлах с любым Т.

Короткий курс крупнофракционной лучевой терапии показан:

  • Пациентам с опухолями Т3N0, не требующим регресса, когда предоперационной лечение не может повлиять на объем хирургического вмешательства.
  • Пациентам, которым невозможно проведение пролонгированного курса.

Лучевая терапия на прямой кишке

XVI РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

Предоперационное облучение опухоли прямой кишки: ЗА И ПРОТИВ
Адъювантная лучевая терапия при резектабельном раке прямой кишки: «за» и «против»

Д.м.н. А.А. Невольский (Обнинск)

Публикацию оценили 1 человек(а)

Уважаемые коллеги! Нам очень важно знать ваше мнение о представленной на сайте информации.
Оцените, пожалуйста, презентацию, которую вы сейчас увидели!

Комментарии к публикации

Вы можете прокомментировать презентацию. Введите, пожалуйста, свой комментарий в окно, расположенное ниже. Он появится на сайте после того, как с ним ознакомится модератор. Просим отнестись к этому с пониманием, т.к. подобная практика позволяет защитить сайт от непрофильных комментариев.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему: Роль предоперационной лучевой терапии в хирургическом лечении рака прямой кишки

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль предоперационной лучевой терапии в хирургическом лечении рака прямой кишки

На правах рукописи

Ванцинова Елена Владнмнровна

Роль предоперационной лучевой терапии в хирургическом лечении рака прямой кишки

14.01.13 — лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.17 — хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород, 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Шахов Борис Евгеньевич

Доктор медицинских наук Абелевич Александр Исакович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Шарабрнн Евгении Георгиевич —

Нижегородская государственная медицинская академия (г. Нижний Новгород)

доктор медицинских наук, профессор Ершов Владимир Васильевич -Институт ФСБ России (г. Нижний Новгород)

Ведущее учреждение: Институт хирургии им. A.B. Вишневского РАМН (г. Москва)

Защита диссертации состоится «_» _2010 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603146, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. З.а.

Автореферат разослан « » 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Общая характеристика работы

В последние годы в мире, особенно в экономически развитых странах, отмечается тенденция к росту заболеваемости и смертности от колоректального рака [Яицкий H.A., 2004; Земляной В.П., 2005; Одарюк Т.С., Воробьев Г.И., 2005]. В структуре онкологических заболеваний рак прямой кишки по частоте занимает четвертое место [Харченко Н.В., 2002; Заридзе Д.Г., 2005, Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008;], а в некоторых странах вышел на первое и является основной причиной смерти онкологических больных [Laethem J.L., 2001; Winawer S., 2005]. По данным ВОЗ заболеваемость раком прямой кишки составляет 17 на 100000 населения. В России ежегодно регистрируется 23 622 новых случая рака прямой кишки. С 2001 по 2006 год прирост абсолютного числа заболевших составил 13% у мужчин и 7% у женщин [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008].

Большая часть больных (70-89%) поступает в стационар в ТЗ-4 клинических стадиях заболевания [Ahmad N.R. et al., 1997; Cohen S.M. et aL, 2004; Трапезников H.H., 2001; Воробьев Г.И., 2005; Аксель E.M., 2007; Барсуков Ю.А., 2008; Чиссов В.И., 2008], а опухоли со степенью инвазии Т1-2 чаще являются «случайными находками» при профилактических осмотрах. В лечении нижнеампулярного рака прямой юшки ведущим методом остается хирургический — брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Этот метод является радикальным, однако он приводит к ухудшению качества жизни и социальной дезадаптации. Кроме того, при использовании его как самостоятельного метода регистрируется высокий процент рецидивов [Кныш В.И., Барсуков Ю.А., 2008; Воробьев Г.И., 2008; Васильев C.B., Корытова Л.И., 2009; Picon A.I., 2003; Chen J.S. et al., 2004]. Все это диктует необходимость разработки более эффективных схем и методов комбинированного лечения. Важное место в комплексе современных лечебных мероприятий занимает предоперационная лучевая терапия.

Однозначного подхода к использованию лучевой терапии до сих пор не разработано, и методики предоперационного облучения в различных исследованиях варьируют от однократного подведения крупной фракции непосредственно перед операцией до пролонгированного курса облучения в СОД 45-55 Гр.

Чаще всего используются 2 схемы: крупнофракционное облучение, СОД 25 Гр с последующей радикальной операцией, выполняемой в течение 1-2 суток до развития лучевой реакции, и дробно-протяженный метод по 2 Гр до СОД 40 Гр с операцией, проводимой через 3-4 недели после стихания лучевой реакции [Кныш В.И, Барсуков Ю.А., Голдобенко Г.В., Бердов Б.А., Ерыгин Д.В., 2009]. Результаты лечения во многом определяются обоснованным выбором той или иной схемы лечения с учетом их преимуществ и недостатков.

Эффективность проводимой терапии также во многом зависит от радиочувствительности опухолевой ткани. Разработка методов и способов прогнозирования реакции опухоли на облучение в процессе его является одним из перспективных направлении в повышении эффективности лечения рака прямой кишки, улучшении непосредственных и отдаленных результатов.

Цель исследования — разработка рациональной тактики комбинированного лечения рака нижнеампулярного отдела прямой кишки

Исходя из поставленной пели исследования, необходимо было решить следующие задачи:

1. Сравнить результаты хирургического и комбинированного лечения нижнеампулярного рака прямой кишки.

2. Изучить преимущества и недостатки предоперационного облучения крупными фракциями и дробно-протяженным методом.

3. Определить возможности оценки радиорезистентности опухолевой ткани в процессе лучевого лечения на основании динамики структурно-функциональных особенностей новообразований.

4. Провести определение прогностических признаков радиочувствительности опухоли.

5. Определить сроки появления первых признаков чувствительности опухоли к дробно-протяженной лучевой терапии.

1. Впервые предложена оценка чувствительности опухоли к дробно-протяженному методу облучения на основании анализа лучевого патоморфоза в процессе облучения путем исследования бнопсийного материала.

2. Изучены сроки наступления качественных и количественных лучевых изменений, достаточных для суждения о степени радиочувствительности новообразований.

3. Разработан способ прогнозирования чувствительности опухоли к лучевой терапии у больных раком прямой кишки (патентна изобретение № 2349916 от 20.03.2009).

1. Доказана возможность прогнозирования чувствительности опухоли к лучевой терапии у больных раком прямой кишки.

2. Морфологическое исследование биоптатов и операционного материала позволяет расширить представление о структурно-функциональных особенностях новообразований в процессе облучения.

3. Полученные результаты позволяют сформировать комплекс морфологических критериев для оценки лучевого патоморфоза.

4. Прогнозирование радиочувствительности дает возможность определить более рациональную тактику комбинированного лечения рака прямой кишки.

Виедпение в практику

Основные положения диссертации используются в практической работе хирургической клиники им. А.И.Кожевникова Нижегородской областной больницы им. Н.А.Семашко.

Материалы диссертации представлены в тезисах докладов на II съезде колопроктологов России с международным участием (Уфа, 2007 год), пятой научно-практической конференции хирургов Северо-Запада России (Петрозаводск, 2007 год), научно-практической конференции «Актуальные вопросы гнойных заболеваний и послеоперационных осложнений», (Н.Новгород, 2007 год), XII Центрально-Европейском конгрессе колопроктологов (Москва, 2008 год), на XII Международной научной конференции, III Международной научной онкологической конференции (Эйлат, Израиль, 2008 год), I съезде колопроктологов СНГ (Ташкент, 2009 год).

По материалам диссертации опубликовано 11 в центральной печати, из них 3 — в журналах, рекомендованных ВАК для публикаций диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Последний содержит 152 наименования, включая 118 работ отечественных и 34 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 34 рисунками.

Положения, выносимые на защиту

1. Чувствительность опухоли к облучению можно оценить в процессе предоперационной лучевой терапии на основании изучения биопсинного материала.

2. Прогнозирование радиочувствительности опухолевой ткани позволяет повысить эффективность комбинированного лечения рака нижнеампулярного отдела прямой кишки.

Материалы и методы исследований

Работа выполнена на базе хирургической клиники им. А.И.Кожевникова Нижегородской областной клинической больницы им. H.A. Семашко. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Нижегородской региональной медицинской ассоциации (протокол № 37 от 19.11.2007 г.). В основу исследования положен анализ результатов лечения 304 больных раком нижней трети прямой кишки в дооперационно установленной стадии Т2-4N0-2M0, находившихся в клинике с 1998 по 2007 годы.

Мужчин было 108 (35,5%), женщин — 196 (64,5%). Возраст больных колебался от 41 года до 78 лет.

Все больные были разделены на две группы. В первую, исследуемую, вошли 127 больных, которым проводилось комбинированное лечение с применением в предоперационном периоде дистанционной лучевой терапии тормозным излучением на изоцентрической ротационной мегавольтной терапевтической установке Philips. Контрольную группу составили 177 пациентов, которым брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки производилась без предварительного облучения.

В первой, исследуемой, группе лучевое лечение проводилось по двум различным методикам. Крупнофракционное облучение выполнялось больным с потенциально операбельными опухолями. Показанием к назначению дробно-протяженного курса была, прежде всего, местная распространенность опухоли сомнительной резектабельности. Кроме того, классическое фракционирование применялось и при небольших мобильных опухолях, в тех случаях, когда имелась надежда на полный регресс при облучении по радикальной программе.

С целью подавления имплантационной способности опухолевых клеток, а также для профилактики рецидивов и метастазирования 40 больным выполнялось крупнофракционное облучение в течение 5-6 сеансов в разовой очаговой дозе 5 Гр и в суммарной очаговой дозе (СОД) 25-30 Гр. Из них у 34 (85%) пациентов установлена II стадия (T3-4N0M0) опухолевого процесса, у 4 (10%) человек — III стадия (T3-4N1-2М0), а у 2 (5%) — IV стадия (T3-4N0-1M1).

По гистологическому строению у 38 больных опухоли представляли собой аденокарцииомы, из них 1 (2,5%) — высокодифференцированная, 27(67,5%) -умереннодифференцнровашше, 10 (25%) — низкодифференцированные, а у 2 (5%) -плоскоклеточный рак. Хирургическое вмешательство осуществлялось в течение 48 часов после окончания облучения.

Предоперационная лучевая терапия дробно-протяженным методом в СОД 40 Гр, с планируемым оперативным лечением через 3-4 недели проводилась 87 больным. В этой подгруппе у 6 (6,9%) человек выявлена 1 стадия заболевания (T1-2N0M0), у 50 (57,5%) больных — II стадия (T3-4N0M0), у 14 (16,1%) пациентов — III стадия (T3-4N1M0), у 17 (19,5%) — IV стадия (T3-4N0-2M1) опухолевого процесса.

По гистологической принадлежности опухолевых клеток у 81 больного были выявлены аденокарцииомы (из них 5 (6,2%)- высокодифференцированные, 63 (77,8%) -умереннодифференцированные, 13 (16%) — низкодифференцированные) и у 5 (5,7%) -плоскоклеточный рак, у 1-го (1,1%) — перстневидноклеточньш рак.

У одного больного в результате развившихся общих лучевых реакций (тошнота, рвота, головокружение, тяжелая анемия, лейкопения) был прекращен курс лучевой терапии, и общая суммарная доза составила 24 Гр. Двое больных выбыли из исследования. Одному пациенту планировался курс лучевой терапии, но в связи с начавшимся кровотечением из опухоли выполнена экстирпация прямой кишки.

Одной больной, учитывая наличие сопутствующей патологии (деформирующий остеоартроз правого тазобедренного сустава, состояние после эндопротезирования левого тазобедренного сустава), начат курс предоперационной терапии средними фракциями по 3 Гр. Выполнено 2 сеанса, однако от дальнейшего лечения пациентка отказалась.

Шести пациентам, у которых размеры новообразований не превышали 3 см (стадия Т1-2), а данные ультразвукового исследования и компьютерной томографии исключали наличие регионарных или отдаленных метастазов, дробно-протяженное лучевое лечение не ограничилось суммарной дозой 40 Гр и было продолжено по радикальной программе. По гистологическому строению опухоли у 4 пациентов выявлен плоскоклеточный рак, а у двоих -умереннодифференцированная аденокарцинома. Сопутствующие заболевания — сахарный диабет и гипертоническая болезнь — обнаружены у троих из них, еще у одного зарегистрированы миокардиодистрофия смешанного генеза и нолипоз желчного пузыря.

В контрольной группе из 177 пациентов I стадия заболевания (T2N0M0) установлена у 7 (3,9%) человек, II стадия (T3-4N0xVI0) — у 118 (66,7%) больных, 111 стадия опухолевого процесса (T3-4N1-2M0) — у 26 (14,7%), IV стадия (T3-4N0-2M1) -у 26 (14,7%).

В 27 случаях причиной выполнения только оперативного лечения был отказ больных от облучения, в 9 случаях — пожилой возраст и выраженная сопутствующая патология, у 89 человек были выражены симптомы субкомпенсированной кишечной непроходимости, у 50 больных противопоказанием к проведению лучевой терапии явилось кровотечение из опухоли, еще у 2 — распад опухоли.

В контрольной группе у 9 (5,1%) больных опухоль оказалась высокодифференцированной аденокарциномои, у 123 (69,5%) — умереннодифферен-цированной, у 41 (23,2%) — низкодифференцированной. Плоскоклеточный рак был выявлен у четырех (2,2%) пациентов.

Наличие сопутствующей патологии у пациентов исследуемой и контрольной групп потребовало дополнительной медикаментозной коррекции. Наиболее часто диагностировались заболевания сердечно-сосудистой системы. Следует отметить, что у ряда больных были выявлены 2-3 сопутствующих заболевания.

Обе группы пациентов оказались сопоставимыми по возрасту, характеру основного заболевания, сопутствующей патологии и техническим приемам оперативных вмешательств. Операции проводились в одном и том же лечебном учреждении хирургами одного уровня квалификации.

При обследовании больных выполнялись анализы крови и мочи. Исследовался уровень мочевины, билирубина, активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, содержание сахара крови, общего белка и его фракций, протромбиновый индекс, время свертывания и время кровотечения, содержание фибриногена. Всем больным помимо осмотра и пальцевого исследования прямой кишки выполнялась ректороманоскопия, ирригоскопия, по показаниям — фиброколоноскопия. Для исключения метастазов в печени и парааортальных лимфатических узлах проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек. С целью получения информации о местном распространении опухоли использовалось трансректальное ультразвуковое исследование.

Лучевая терапия всем пациентам осуществлялась тормозным излучением на изоцентрической ротационной мегавольтной терапевтической установке Philips (рис. 1). Данная установка представляет собой линейный ускоритель (CJI75-5-MT), который генерирует тормозное излучение энергией 6 MB и обеспечивает максимальную мощность поглощенной дозы на расстоянии 1 метра от мишени в пределах 350-500 Рад/мин. В облучаемый объем включали прямую кишку с первичной опухолью и клетчатку малого таза. Верхняя и нижняя границы полей облучения отстояли от границ опухоли не менее чем на 5 см. Верхняя граница локализовалась на уровне промонториума, боковые — на уровне тазового кольца, передняя — на 1 см кпереди от лонного сочленения и задняя — на 2 см кзади от

переднего контура крестца. Таким образом, с целью полумения максимального локального эффекта в объем облучения включали зону клинического и субклинического опухолевого распространения. Применяли четырехпольное статическое облучение с двух передних пахово-подвздошных и двух задних ягодичных полей под углом 45° к вертикальной оси.

Рис. 1. Фото линейного ускорителя электронов для лучевой терапии.

Операция Кеню-Майлса осуществлялась абдоминальным и промежностным доступом и состояла из двух этапов — брюшного и промежностного. У 195 (72,2%) больных она выполнялась синхронно двумя бригадами хирургов, а у 75 (27,8%) пациентов -последовательно. Промежностная рана ушивалась, таз дренировался одним хлорвиниловым 1 дренажом. У пациентов с применением в комбинированном лечении крупно-фракционного облучения в послеоперационном периоде использовалось открытое ведение раны с

применением проточно-промывного дренирования модифицированной дренажно-поролоновой системой (рис.2). В случаях, когда не удавалось достичь тщательного гемостаза, в промежностную рану вводились тампоны.

Рис 2. Фото промежностной раны. Использование дренажно-поролоновой системы для дренирования промежностной раны после экстирпации прямой кишки в условиях выраженной лучевой реакции.

У 57 пациентов исследуемой группы для оценки эффективности предоперационной лучевой терапии изучался лучевой патоморфоз.

Обработка полученных данных проводилась методом статистического анализа. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5% (р Ю, (б) — рак прямой кишки ТЗШ.

У 57 пациентов исследуемой группы, которым в предоперационном периоде проводилось облучение дробно-протяженным методом, был изучен лучевой патоморфоз. С целью определения структурных особенностей новообразований в процессе лучевого лечения выполнялись биопсии после 4, 8. 12, 16 и 20 сеансов. Биопсийный материал заключался в парафин или уплотнялся с помощью замораживания. Изготавливались гистотопограммы, ступенчатые и серийные срезы для определения площадей очагов некроза и сохранной ткани опухолевого узла и проведения количественных морфологических исследований. Второй этап исследования базировался на морфологическом изучении операционного материала. При сравнительной оценке структурных изменений в новообразованиях было выявлено, что по количеству раковых клеток в состоянии некроза ведущее место занимали опухоли, подвергнутые большему лучевому воздействию (то есть в конце курса лучевого лечения) : (табл. I). После проведения четырех сеансов тормозного излучения в опухолях очагов некроза либо не было обнаружено, либо площадь его не достигала более 14,6±1,3% площади исследованного материала, в то время как в образованиях после двадцати сеансов лучевого лечения некроз занимал весь объем материала, либо минимальная его площадь составила 84,3±2,8% (различия статистически верны, р 43.8%, количества клеток с необратимыми формами дистрофий >52%, количество митотически делящихся клеток (% от общего количества клеток) 48%. При площади некроза и количестве клеток с необратимыми формами дистрофий меньше приведенных значений, а количестве митотически делящихся клеток больше таковых — констатировалась 1-И степень лучевого патоморфоза.

Оценка результатов предоперационного лечения.

Результаты предоперационного облучения дробно-протяженным методом оценивались на основании динамики клинических проявлений, выраженности лучевых реакций, степени

регресса опухоли. Положительная динамика в виде улучшения общего состояния, уменьшения болей, исчезновения ложных позывов на дефекацию к окончанию курса лучевой терапии отмечена у 72 (82,7%) пациентов. Характер жалоб и выраженность симптомов не изменились к моменту завершения терапии у 15 (17,2%) больных. Непосредственный эффект от предоперационной лучевой терапии оценивали по данным пальцевого исследования и ректороманоскопии. Регресс опухоли отмечен у 54 (62%) пациентов. У 56 (64,4%) больных в процессе лечения по данным трансректального ультразвукового исследования зарегистрировано уменьшение толщины стенки прямой кишки на 2-6 мм, отсутствие эффекта — у 20 пациентов, отрицательная динамика — у 11 человек.

правая передняя левая боковая стенка стенка стенка

Рис. 5. Фотоэхосонограмма ультразвукового исследования прямой кишки у пациента до (а) и

после лучевого лечения дробно-протяженным методом, СОД 40 Г’р (б).

Лечение в запланированном объеме (СОД 40Г’р) завершили 84 (96.5%) пациента. У одного больного в результате развившихся общих лучевых реакций (тошнота, рвота, головокружение, тяжелая анемия, лейкопения) был прекращен курс лучевой терапии, и общая суммарная доза составила 24 Гр, Двое пациентов выбыли из исследования.

У одной пациентки на СОД 30 Г’р лечение осложнилось лейкопенией (содержание лейкоцитов в крови 2,3*10х9/л). После проведения дезинтоксикационной терапии содержание лейкоцитов увеличилось до 3,6*10х9/л, и лучевая терапия была продолжена до 40 Гр.

Местная лучевая реакция в виде умеренно выраженного эгштелиита и дерматита была отмечена у 75 (89,3%) больных, у 8 (9,5%) развился лучевой прокгит (учащение стула, чувство жжения в прямой кишке). Лучевой цистит зарегистрирован у 6 (7,1%) пациентов, в связи с чем к лечению добавлены уросептики.

Дальнейшая оценка осуществлялась через 3-4 недели после окончания курса лучевой терапии.

Из 40 больных, получавших предоперационное крупнофракционное облучение, у 32 в

послеоперационном периоде имелись осложнения, связанные с лучевыми повреждениями, в 6 (15%) случаях лучевое лечение оказалось необоснованным вследствие недиагностированных до операции метастатических очагов. R то же время 8 (20%) пациентам комбинированное лечение было проведено быстро и с хорошими результатами.

Результаты лечения больных раком нижиеампулярного отдела прямой кишки.

В контрольной группе из 177 человек, которым осуществлялось хирургическое лечение ! без предварительного облучения, радикальная операция выполнена 145 (81,9%) больным. Из числа радикально оперированных пациентов у 76 (42.9%) человек осуществлены комбинированные оперативные вмешательства, у 38 (21,5%) больных они сопровождались забрюшинной лимфаденэктомией. Кроме того, восьми больным произведена атипичная резекция печени в связи с наличием солитарных метастатических узлов. Резекция осуществлялась с отступом на 1-2 см от края метастатического очага, рана ушивалась атравмэтическими нитями и заклеивалась тахокомбом.

Паллиативные или симптоматические операции выполнены 32 (18,1%) пациентам: 26 -брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки (паллиативный характер определялся наличием отдаленных метастазов в печени), шести больным в связи с местной распространенностью опухоли наложены сигмостомы.

Из 171 пациента контрольной группы, которым произведена экстирпация прямой кишки, 115 (67,3%) выполнялось ушивание промежностной раны с дренированием. У 56 больных (32,7%) интраоперациоино не удалось добиться тщательного гемостаза, в связи с этим произведено тампонирование промежностной раны.

Рис. 6. Фото промежностной раны больной М., 58 лет, (а) выполнено дренирование промежностной раны, (б) пятнадцать суток после экстирпации прямой кишки, промежностная рана зажила первичным натяжением.

В контрольной группе имели место 24 (13,6%) случая послеоперационных осложнений. Нагноение лромежностной раны зарегистрировано у 8 человек, эвентрация кишечника — у пяти. Послеоперационный период осложнился перитонитом у троих больных, внутрибрюшным кровотечением — у одного. Неспецифические осложнения (острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, пневмония) развились у 7 (4 %) пациентов. Зарегистрировано два (1,1%) летальных исхода. В одном случае причиной была тромбоэмболия общего ствола легочной артерии, возникшая на шестые сутки после операции, несмотря на проводимую профилактику (гепаринотерапия, эластическое бинтование нижних конечностей).

У одного пациента летальный исход был обусловлен перитонитом. Его возникновение расценено как следствие интраоперационного инфицирования брюшной полости при перфорации кишки во время ее выделения.

В исследуемой группе из 127 человек 40 больным выполнялось крупнофракционное облучение. Радикальная операция произведена 34 (85%) пациентам. Паллиативные или симптоматические хирургические вмешательства осуществлены 6 (15%) больным. Четырем пациентам выполнены паллиативные брюшно-промежностные экстирпации, что определялось наличием отдаленных метастазов либо местной распространенностью опухоли. В шести случаях брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки сопровождалась лимфодиссекцией. Двум больным в связи с наличием множественных метастазов в обеих долях печени, а также на париетальной брюшине, наложены сигмостомы.

Из 85 пациентов исследуемой группы, получавших в предоперационном периоде лучевую терапию дробно-протяженным методом, радикальное хирургическое вмешательство выполнено 41 (48,2%) больному, у 17 из них осуществлены комбинированные операции. В связи с местной распространенностью опухолевого процесса, а также наличием отдаленных метастазов 20 (23,5%) пациентам произведены паллиативные экстирпации прямой кишки. Из них у 14 (16,5%) человек интраоперационно выявлено распространение опухоли за пределы стенки кишки в соседние органы и кости таза, а у 6 (7,1%) имелись метастазы в парааортальных лимфоузлах и печени. Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки в 21 случае сопровождались лимфаденэктомией. Множественные метастазы в обеих долях печени имели место у 11 (12,9%) больных, им выполнены симптоматические операции: девяти из них наложены сигмостомы, двоим — трансверзостомы.

Через 3 недели после проведенного курса лучевой терапии дробно-протяженным методом в СОД 40 Гр у 6 (7,1%) больных была зарегистрирована выраженная положительная динамика в виде значительного регресса опухоли. Это позволило продолжить им лучевую терапию по радикальной программе до СОД 70 Гр. В последующем этим пациентам выполнена

трансанальная резекция стенки прямой кишки с целью подтверждения радикализма лучевого лечения, морфологическое исследование подтвердило отсутствие опухолевых клеток у всех шести больных.

Характер выполненных оперативных вмешательств в двух подгруппах комбинированного

Объем оперативного вмешательства Метод предоперационного облучения

Крупнофракцион ное Дробно-протяженный

абсолютное число(п=40) % абсолютное число (п=78) %

Радикальная экстирпация прямой кишки 34 (85%) 41 (48,2%)

Паллиативная экстирпация прямой кишки 4 (10%) 20 (23,5%)

Снгмо- или трансверзостома 2 (5%) 11 (12,9%)

Трансанальное иссечение стенки кишки — — 6 (7,1%)

Степень лучевого патоморфоза после проведения облучения дробными фракциями нам удалось выяснить у 57 пациентов основной группы. Лучевой патоморфоз IV степени при изучении операционного материала был выявлен у 3 (5,3 %) больных. Изменения в опухолях прямой кишки, соответствующие III степени патоморфоза, зарегистрированы у 21 (36,8%) пациента. У 33 человек после проведенного курса предоперационного облучения в операционном материале обнаружены слабые изменения (1-11 степень лечебного патоморфоза).

Анализ полученных результатов показал, что после проведения лучевой терапии дробно-протяженным методом отмечен большой процент паллиативных операций (36,5±1,8%) из-за местной распространенности опухоли. Однако использование данной методики при радиочувствительных новообразованиях может позволить добиться их полного регресса.

В исследуемой группе из 40 человек, получавших в предоперационном периоде крупнофракционное облучение, местные лучевые реакции со стороны кожи, прямой кишки и соседних органов наблюдались у 27 (67,5%). Отмечены явления лучевого дерматита, эпителиита, цистита, лучевая язва срединной раны. У 32 (84,2%) из 38 больных, которым выполнена экстирпация прямой кишки, в послеоперационном периоде зарегистрировано

длительное заживление промежностной раны, обусловленное выраженной лучевой реакцией (рис 7).

Рис. 7. Фото промежностной раны больной П., получавшей комбинированное лечение с использованием в предоперационном периоде крупно-фракционного облучения. 22-е сутки после экстирпации прямой кишки. Лучевая реакция обусловила длительное заживление промежностной раны.

У одного пациента послеоперационный период осложнился эвентрацией петли тонкой кишки (выполнялось ушивание брюшной стенки), и в последующем частичным нагноением срединной раны. В двух случаях в послеоперационном периоде отмечено образование лучевой язвы срединой раны. У одного больного, которому осуществлялось тампонирование раны промежности без использования дренажно-поролоновой системы, развилась флегмона промежности, что потребовало ее вскрытия и санации, проводилась массивная антибактериальная терапия (рис.8). Осложнения со стороны мочевыводящих путей зарегистрированы у 16 (40%) человек.

Рис. 8. Фото промежностной раны больного Р. на 29-е сутки после операции. Флегмона промежности после экстирпации прямой кишки.

Неспецифические осложнения в этой подгруппе имели место у 3(7,5%) больных. В одном случае послеоперационный период осложнился развитием госпитальной пневмонии, у двоих пациентов был острый инфаркт миокарда. Летальных исходов не было.

Из всех пациентов, которым выполнены экстирпации прямой кишки в подгруппе с использованием в предоперационном периоде дробно-протяженной методики облучения, у 6

(9,8%) в послеоперационном периоде отмечены явления лучевого эпителиита, цистита, у 4-х больных зарегистрировано длительное заживление промежностной раны, из них у двоих -нагноение. У одного пациента послеоперационный период осложнился эвентрацией тонкой кишки в полость малого таза с ущемлением, кишечной непроходимостью. Ему выполнена релапаротомия, ликвидация непроходимости, пластика тазового дна полипропиленовой сеткой. В одном случае (1,2%) имел место летальный исход. Причиной смерти явилось интраоперационное, а затем послеоперационное кровотечение из вен таза на 22-е сутки после операции с развитием тяжелой анемии и ДВС-синдрома.

При анализе результатов выявлено, что частота послеоперационных осложнений выше в группе с использованием в комбинированном лечении крупно-фракционного облучения.

С целью изучения отдаленных результатов проанализированы больные двух групп, получившие радикальное лечение. При этом придавалось значение безрецидивной выживаемости в течение двух лет после различных методов лечения (таблица 3).

Зависимость частоты рецидивов от метода лечения при различной глубине инвазии __опухолевого процесса._

Метод лечения Глубина инвазии

Кол-чество больных Количество рецидивов Количество больных Количество рецидивов % Коли чест-во больных Количество рецидивов %

Лучевая терапия по радикальной программе, СОД бОГр (N=6) 6 — — — — — — —

Облучение дробными фракциями + экстирпация прямой кишки (N=41) — — 18 1 5,6 ± 1,8* 23 2 8,7 ± 5,5*

Облучение крупными фракциями + экстирпация прямой кишки (N=31) 6 — 16 — — 9 — —

Хирургическое лечение (N=145) 23 — 64 12 18,8 ± 2,6 58 20 34,5 ± 2,3

* различия достоверны по отношению к хирургическому методу по критерию Манна-Уитни (р=0,004).

В контрольной группе рецидив заболевания выявлен у 32 (22,1%) пациентов из 145 радикально оперированных. В исследуемой группе среди больных, которым проводилось комбинированное лечение с использованием в предоперационном периоде крупнофракционного облучения, рецидивов заболевания не было зарегистрировано. Из 41 человека основной группы, получавшего в предоперационном периоде лучевую терапию дробно-протяженным методом, рецидив заболевания выявлен у 3 (7,3%).

При распространенности процесса на лимфатические узлы количество локорегионарных рецидивов меньше при комбинированном лечении (р=0,005) (таблица 4).

Зависимость частоты рецидивов от метода лечения при наличии и отсутствии метастазов в

Метод лечения Наличие метастазов Отсутствие метастазов

Коли- Коли- Коли- Коли-

чество чество % чество чество %

больных реци- больных реци-

фракциями 9 2 22,2 32 1 3,1

+ экстирпация прямой ±3,3* ±0,8*

Хирургический 37 18 48,6 108 14 12,9

‘Различия статистически достоверны по критерию Манна-Уитни (р=0,005).

Таким образом, анализ результатов показал, что при хирургическом лечении рака прямой кишки частота рецидивов достоверно больше, чем при применении комбинированного метода (р 43,8%, количество клеток с необратимыми формами дистрофий >52%, количество митотически делящихся клеток 48%.

5. При проведении ежедневного дробно-протяженного облучения по 2 Гр возможность определить чувствительность опухолевой ткани к проводимой терапии появляется на 4-й день лечения (СОД 8 Гр).

1. В процессе дробно-протяженного предоперационного облучения необходимо исследовать лучевой патоморфоз.

2. Для оценки патоморфоза на практике могут быть использованы «морфометрические карты» структурных изменений новообразований в рахтичные сроки после облучения.

3. Радиорезистентность новообразований прямой кишки является показанием либо к изменению неоадьювантного метода лечения, либо к отказу от него в пользу хирургической операции,

4. При радиочувствительных опухолях небольших размеров целесообразно применять дробно-протяженное облучение по радикальной программе.

5. Для профилактики флегмон таза после экстирпации прямой кишки с предоперационной лучевой терапией крупными фракциями показано проточно-промывное дренирование таза с использованием модифицированной дренажно-поролоновой системы.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Ванцинова, Е.В. Рак прямой кишки на страницах Интернета / Е.В. Ванникова, А.И. Абелевич // Нижегородский медицинский журнал. 2006. — №6 — С.217-219.

2. Абелевич, А.И. Лучевая терапия как самостоятельный метод лечения рака прямой кишки /

A.И. Абелевич, Е.В, Ванцинова // Медицинский академический журнал. — 2007,- Том 7, №3, приложение 10. -С.264-265.

3. Ванцинова, Е.В. Результаты комбинированного лечения рака прямой кишки с применением дооперационной лучевой терапии крупными и дробными фракциями / Е.В. Ванцинова, А.И. Абелевич // Материалы съезда колопроктологов России с международным участием, Уфа, 2007. — С. 227-229.

4. Ванцинова, Е.В. Малоинвазивное лечение малых форм рака дистальных отделов прямой кишки / Е.В. Ванцинова, А.И. Абелевич // Нижегородский медицинский журнал. — 2007. -№6.-С. 46-49.

5. Анаэробные флегмоны малого таза после экстирпации прямой кишки / А.И. Абелевич,

B.А. Овчинников, И.Л. Дезорцев, Е.В. Ванцинова // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы гнойных заболеваний и послеоперационных осложнений», Н.Новгород. -2007,-С. 14-16.

6. Abelevich, A.I. Preoperative radiotherapy in the combine treatment of low third rectal cancer / A.I. Abelevich, E.V. Vancinova., S.S. Kuznetsov // Материалы XII Центрально-Европейского конгресса колопроктологов. — Москва. — 2008. — С. 26.

7. Ванцинова, Е.В. Лучевая терапия как метод органосохранного лечения рака нижнеампулярного отдела прямой кишки / Е.В. Ванцинова, А.И. Абелевич, С.С. Кузнецов //Материалы XII Международной научной конференции и III Международной научной онкологической конференции. — Эйлат, Израиль. — 2008.-С. 125-126.

8. Ванцпнова, E.B. Динамика морфологических изменений в новообразованиях прямой кишки, подвергнутых лучевому воздействию / Е.В. Ванцпнова, С.С. Кузнецов, А.И. Абелевич //Нижегородский медицинский журнал. — 2008. — Ks 4. — С. 94-98.

9. Результаты комбинированных операции при раке толстой кишки / И.Л. Дезорцев, В.А. Овчинников, А.И. Абелевич, A.A. Ларин, Е.В. Ванцинова // Материалы I съезда колопроктологов СНГ. — Ташкент. -2009. — С. 192-193.

10. Прогнозирование радиорезистентности опухолей прямой кишки в процессе предоперационной терапии / Е.В. Ванцпнова, А.И. Абелевич, Д.В. Комаров, И.Л. Дезорцев, E.H. Паценкер // Материалы 1 съезда колопроктологов СНГ. — Ташкент. — 2009 г. — С. 178-179.

11. Ванцпнова, Е.В. Способ прогнозирования чувствительности опухоли к лучевой терапии у больных раком прямой кишки (патент № 2349916 от 20.03.2009) / Е.В. Ванцпнова, А.И. Абелевич, С.С. Кузнецов // Бюллетень «Изобретения и полезные модели», 2009. — Л» 8.

Подписано в печать 27.04.2010 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.д. 1,0. Заказ № 465. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая.б Тел.:436-86-40

Смотрите еще:

  • Введение суппозитория в прямую кишку алгоритм Руфут.ру - развлекательный сайт Автор записи: Пользователь удален ОТВЕТ:Цель: Введение в прямую кишку жидких лекарственных средств. Показания. По назначению врача. […]
  • Болит низ живота месячные были неделю назад Болит низ живота месячные были неделю назад Девушки, подскажите покажет он правду или нет? а то я уже вся извелась, грудь болит, спорт забросила- настроения никакого нет, н. Мой личный […]
  • 10 дпо болит живот 10 ДПО. Мои ощущения Девчонки, доброе утро! Сегодня 10 дпо, месячные не жду 25 марта. 1. После 7 дпо (писала о своих ощущениях) на 8 дпо пол дня продолжались слабо тянуть в области малого […]
  • 7 день дпо болит живот А у кого саммый ранний день по тестам был (2910 просмотров) Поясняю. у кого тесты заполосатились до задержки, вот самый ранний срок, за 3 дня, за неделю, может у кого […]
  • Как расположен ребенок в животе на 22 неделе Правила роста вашего живота Живот при беременности Одним из бесспорных признаков беременности является увеличивающийся живот. А почему и как он растет? Казалось бы, ответ очевиден: живот […]
  • На каком сроке ребенок поднимается в живот Правила роста живота во время беремености Изменение формы и рост живота во время беременности. Растяжки при беременности Одним из бесспорных признаков беременности является увеличивающийся […]