Механизмы всасывания жкт

Механизмы всасывания жкт

9. Механизмы всасывания углеводов, жиров и белков

Всасывание углеводов происходит в виде конечных продуктов метаболизма (моно– и дисахаридов) в верхней трети тонкого кишечника. Глюкоза и галактоза поглощаются путем активного транспорта, причем всасывание глюкозы сопряжено с ионами Na – симпорт. Манноза и пентоза поступают пассивно по градиенте концентрации глюкозы. Фруктоза поступает с помощью облегченной диффузии. Наиболее интенсивно идет всасывание глюкозы в кровь.

Всасывание белков наиболее интенсивно протекает в верхних отделах тонкого кишечника, причем белки животного происхождения составляют 90–95 %, а растительного – 60–70 %. Основными продуктами распада, которые образуются в результате обмена веществ, являются аминокислоты, полипептиды, пептоны. Для транспорта аминокислот необходимо наличие молекул переносчика. Выделено четыре группы транспортных белков, обеспечивающих активный процесс всасывания. Поглощение полипептидов происходит пассивно по градиенту концентрации. Продукты поступают непосредственно во внутреннюю среду и с током крови разносятся по организму.

Скорость всасывания жиров значительно меньше, наиболее активно всасывание протекает в верхних отделах тонкого кишечника. Транспорт жиров осуществляется в виде двух форм – глицерина и жирных кислот, состоящих из длинных цепей (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой и др.). Глицерин поступает пассивно внутрь энтероцитов. Жирные кислоты образуют мицеллы с желчными кислотами и только в такой форме направляются к мембране кишечных клеток. Здесь комплекс распадается: жирные кислоты растворяются в липидах клеточной мембраны и проходят в клетку, а желчные кислоты остаются в полости кишечника. Внутри энтероцитов начинается активный синтез липопротеидов (хиломикрона) и липопротеидов очень низкой плотности. Затем эти вещества путем пассивного транспорта попадают в лимфатические сосуды. Уровень липидов, обладающих короткими и средними цепями, низкий. Поэтому они практически в неизменном виде путем простой диффузии всасываются внутрь энтероцитов, где под действием эстераз расщепляются на конечные продукты и принимают участие в синтезе липопротеидов. Такой способ транспорта требует меньших затрат, поэтому в некоторых случаях при перегрузке желудочно-кишечного тракта активируется данный вид всасывания.

Таким образом, процесс всасывания идет по механизму активного и пассивного транспорта.

Физиологические механизмы всасывания в кишечнике. Основные группы веществ

С.Т. Метельский
(Научно­-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН)

Метельский Сергей Тимофеевич – доктор биологических наук, главный научный сотрудник ГУ НИИ Общей патологии и патофизиологии РАМН; контактная информация для переписки — [email protected]; Москва, 125315, Балтийская 8.

Цель публикации. Рассмотреть физиологические механизмы всасывания в желудочно­кишечном тракте.
Основные положения. Анализируются механизмы транспорта нутриентов и других веществ через слизистую оболочку кишечника. Рассматриваются механизмы сопряженного транспорта глюкозы, аминокислот и натрия – модели общего переносчика (признается маловероятной) и общего канала. Наиболее вероятной представляется двухканальная модель транспорта натрия и глюкозы.
Заключение. Понимание механизмов Na + ­зависимого всасывания глюкозы и аминокислот позволяет, во­-первых, научно обосновать применение давно известного средства купирования секреторной диареи, во-­вторых, служит основой для разработки лекарственных средств, способных эффективно всасываться через Na + ­зависимые транспортеры для аминокислот, в-­третьих, способствует поиску подходов, увеличивающих скорость всасывания лекарственных веществ. Регистрация спектров Na + ­зависимого всасывания нутриентов в тонкой кишке человека является ключом к пониманию роли мальабсорбции в развитии некоторых заболеваний.

Ключевые слова:
Всасывание, ионы, натрий, нутриенты, жиры, витамины, вода, желудочно­кишечный тракт, простая диффузия, облегченная диффузия, осмос, фильтрация, околоклеточный транспорт, активный транспорт, сопряженный транспорт, вторично­энергизованный транспорт, спектр всасывания, эндоцитоз, трансцитоз, Р­гликопротеин.


Механизмы всасывания нутриентов

Активный, или вторично-­энергизованный, сопряженный с натрием транспорт водорастворимых веществ в живых организмах широко распространен. Это наиболее высокоспецифичный и наиболее быстрый процесс транспорта нутриентов и других соединений через щеточную кайму энтероцитов; его скорость зависит от концентрации переносимого нутриента с насыщением. Источником энергии для него является электрохимический градиент Na + (или других тонов) через щеточную кайму клетки. Натрий-зависимым образом транспортируются многие нутриенты – большой класс разнородных веществ, поступающих в живые организмы из внешней среды, в частности, глюкоза.
Механизмы или модели сопряженного транспорта натрия и нутриентов (сахара, аминокислоты) представлены на рис. 1 и 2 на примере транспортера SGLT1 для глюкозы. Модель общего переносчика для натрия и глюкозы (см. рис. 1, слева) следует признать маловероятной. Появление многочисленных моделей сопряжения транспорта натрия и нутриентов такого типа было обусловлено убедительной демонстрацией механизма действия антибиотика валиномицина на бислойных липидных мембранах. При этом валиномицин, способный передвигаться внутри мембраны, действовал в роли переносчика или челнока между двумя сторонами бислоя, переносившего через мембрану ионы калия в обоих направлениях. За все время исследования молекулярных механизмов сопряженного всасывания не было обнаружено ни одного переносчика для нутриентов типа валиномицина.
Модель общего канала для натрия и глюкозы (см. рис. 1, справа) позволяет объяснить практически все особенности сопряженного транспорта веществ, однако и она имеет свои недостатки. В частности, трудно себе представить общий канал, обладающий одновременной высокой селективностью для натрия и высоким сродством для глюкозы – эти требования, по-видимому, противоречат друг другу.
В связи с этим более адекватной представляется модель Na + -глюкозного транспортера (см. рис. 2). Она характеризуется наличием двух параллельных взаимодействующих путей (каналов) – один для натрия и один для глюкозы и поверхностного воротного белка, связывающего глюкозу на входе в транспортную систему. Транспортный цикл этой модели отличается следующими состояниями: 1) исходно глюкозный и натриевый каналы не активны; 2) при связывании глюкозы с аллостерическим центром на воротном устройстве натриевый канал активируется, а стадия напоминает контроль натриевой проницаемости ацетилхолином, и натрий движется из экстра- в интрацеллюлярную жидкость; 3) на определенном этапе движения натрия по каналу происходит аллостерическая активация глюкозного канала; 4) через активированный глюкозный канал транспортируется молекула глюкозы, первоначально фиксированная на воротном устройстве; 5) освобождение последнего сопровождается дезактивацией натриевого канала. Реактивация натриевого канала осуществляется при связывании с аллостерическим центром следующей молекулы глюкозы. Из указанной модели вытекает, что скорость транспорта глюкозы и натрия в определенном диапазоне зависит от концентрации натрия в мукозном растворе.
Транспортеры для различных аминокислот хорошо охарактеризованы, установлены гены, отвечающие за их синтез. Приведем несколько примеров. Так, для транспорта нейтральных аминокислот через мембрану щеточной каймы кишечника существуют две Na + -зависимые системы – система АТB(0) и система B(0,+) и одна Na + -независимая система – АТВ(0,+). Большей частью всасывание нейтральных аминокислот можно объяснить функционированием системы АТВ(0). Система транспорта аминокислот, обозначаемая как АТВ(0), или ASCT2, по своим функциональным характеристикам близка системе В(0).
Для всасывания аминокислоты глутамина в энтероцитах ворсинок и крипт существует не только Na + -независимая система L, но и две Na + -зависимые системы – ASC и дополнительная высокоспецифическая система. По-видимому, в кишечнике имеется еще одна Na + -зависимая транспортная система для анионных аминокислот. Однако ввиду того, что глутаминовая и аспарагиновая кислоты в кишке быстро трансаминируются, изучение транспорта этого класса аминокислот крайне затруднено.
Итак, клетки слизистой оболочки обладают чрезвычайно сложной для классификации системой для активного Na + -зависимого транспорта аминокислот. Эта система обладает органной и видовой специфичностью. Характерной чертой транспорта аминокислот в энтероците является высокая степень дублирования системы, что, по-видимому, повышает надежность ее функционирования и адаптируемость к различным пищевым рационам. Например, глицин как нейтральная аминокислота может поступать в энтероциты с помощью переносчиков трех типов и в то же время разделять соответствующий механизм для транспорта аминокислот. Аналогичным является пример, когда L-аланин всасывается Na + -зависимым образом с помощью двух систем – A и ASC.
Транспорт других соединений. Неор­га­нический фосфат через мембрану щеточной каймы человека активно всасывается с помощью специального Na + /фосфатного котранспортера (тип IIb). Для этого транспортера обнаружен специфический ингибитор – фосфофлоретин. Флавоноидные глюкозиды всасываются в тонкой кишке Na + -зависимым образом с помощью транспортера SGLT1, в этом процессе, очевидно, принимает участие лактазная флоридзин-гидролаза. Обнаружен также активный Na + -зависимый транспорт через мембрану щеточной каймы нуклеооснований (гипоксантин). Кроме того, показано, что Na + -зависимый транспортер для нуклеозидов выявляется на мембране щеточной каймы энтероцитов по всей длине тонкой кишки эмбрионов и взрослых особей.
Натрий-зависимый транспортер желчных кислот с молекулярной массой 48 кДа (SLC10A2 – ASBT) в подвздошной кишке человека играет решающую роль как в нормальных физиологических условиях, так и при патологии; специфическим ингибитором для него является аналог димеров желчных кислот S 0960. Стехиометрия транспорта натрий:желчная кислота равна 2:1. Циклоспорин А увеличивает реабсорбцию желчных кислот в кишечнике, снижает синтез холата. Участие везикулярного транспорта в трансклеточном переносе желчных кислот считается маловероятным.
Вдоль ворсинок энтероцитов млекопитающих и птиц экспрессированы транспортеры креатина (азотсодержащая органическая кислота, входящая в состав фосфокреатина – запасного энергетического вещества в клетках мышц и мозга), осуществляющие высокоспецифическое Na + — и Cl – -зависимое поглощение креатина через апикальную мембрану. Некоторые нуклеозиды (тимидин, гуанозин) в присутствии трансмембранного градиента натрия способны транспортироваться против своего концентрационного градиента. С помощью Na + -зависимого транспортера нуклеозидов N1 в кишечнике человека всасывается рибавирин (аналог гуанозина, обладающий широким спектром активности).
Механизмы, контролирующие скорости и пути всасывания небольших соединений, все еще остаются неясными. Так, эффективная кишечная проницаемость для воды и мочевины в несколько раз выше, чем можно предсказать исходя из их физико-химических свойств.


Начальные стадии усвоения жиров

Липидный состав пищи человека – триглицериды, фосфолипиды, свободные и этерифицированные стерины. Подготовительная стадия утилизации жиров – образование мицелл. Анатомическая основа данной стадии – общий желчный проток, расположенный в двенадцатиперстной кишке выше протока поджелудочной железы (рис. 3).
Соли желчных кислот обладают способностью к самоагрегации и формируют макромолекулярные структуры, называемые мицеллами. Их гидрофильная поверхность соприкасается с водным раствором, а гидрофобная область образует ядро. Размер мицелл ≈100 Å, часто они имеют сферическую или цилиндрическую форму и в отличие от везикул не содержат заполненной водой полости.
Переваривание жиров начинается в желудке под действием лингвальной липазы (ее вклад в суммарный процесс составляет не более 10%). В результате механических процессов (взбалтывания и перемешивания) жиры эмульгируются в желудке до мелких капель. Далее вследствие воздействия природных эмульгаторов – солей желчных кислот и фосфолипидов образуется мелкодисперсная эмульсия микрочастиц жира размером менее 1 мм.
Поджелудочная колипаза, функционирующая на поверхности появившейся жировой микрокапли, гидролизует эфирные связи в 1-й и 3-й позициях глицерина, в результате чего образуются свободные жирные кислоты и 2-моноглицерид. Кроме того, в процессе участвуют поджелудочные гидролаза эфиров холестерина и фосфолипаза А2. В итоге пищеварения указанных жиров образуются свободные жирные кислоты, глицерин, свободный холестерин и лизолецитин.
Жирные кислоты (длина цепи более 8 атомов углерода), 2-моноглицериды, фосфолипиды, холестерин и жирорастворимые витамины (A, D, E, K) всасываются в связанном с мицеллами солей желчных кислот виде (рис. 4). Всасывание в основном происходит в тощей и проксимальном отделе подвздошной кишки. Сначала мицеллы доставляют липиды к мембране щеточной каймы, где те пассивно или, возможно, по механизму эндоцитоза проникают в ткань. Затем соли желчных кислот абсорбируются слизистой оболочкой или по механизму пассивной диффузии (деконъюгированные соли), или активно с помощью Na + -зависимого транспорта – в дистальном отделе подвздошной кишки. Жирные кислоты с короткой цепью (менее 8 атомов углерода) преимущественно водорастворимы и всасываются по межклеточному пути.


Всасывание витаминов

Некоторые витамины могут всасываться за счет ионов, отличных от натрия. Так, для витамина В1 (тиамина) в кишечнике человека обнаружен рН-зависимый, блокируемый амилоридом, нейтральный переносчик. Для транспорта витамина С в тонкой кишке существуют две системы – аскорбиновая кислота транспортируется с помощью специальной системы, а дегидроаскорбиновая кислота переносится в основном глюкозным котранспортером.
Девять водорастворимых витаминов являются участниками различных ферментативных реакций. Все они, кроме витамина В12, легко абсорбируются в пищеварительном тракте. Для всасывания витамина В12 в задних отделах подвздошной кишки имеется собственный механизм. Существенной частью такого механизма является стадия, когда этот комплекс вначале связывается с внутренним фактором (intrinsic factor) – гликопротеином, образующимся в обкладочных клетках желудка, после чего с помощью рецепторного белка попадает в клетки, где, пройдя митохондрии, комплекс витамина В12 с транскобаламином II поступает в кровь и почти сразу же поглощается печенью.
Жирорастворимые витамины усваиваются организмом вместе с продуктами расщепления липидов (см. рис. 4). Один из жирорастворимых витаминов – витамин К также образуется бактериями-резидентами, но всасывается в толстой кишке. Для всасывания витаминов существует несколько путей, в частности энергозависимое всасывание и Na + -зависимый механизм.


Транспорт воды

Считается, что локальное осмотическое давление в латеральных межклеточных пространствах возрастает за счет транспорта в него натрия (см. рис. 1 предыдущего материала). Вода из про­света кишки стремится выровнять возникший между просветом и межклеточным пространством градиент осмотического давления, при этом возникает поток воды через эпителий в направлении просвет – кровь. Однако в условиях клиники влияние всасывания нутриентов на движение воды через межклеточные контакты подвергается сомнению.
В тонкой кишке вода всасывается даже при отсутствии каких-либо внешних движущих сил. Установлено, что такое всасывание воды является вторичным по отношению к активному транспорту натрия и глюкозы – стехиометрия транспорта Nа + :глюкоза:Н2О составляет 2:1:210 (рис. 5). Такой мощный механизм может обеспечить половину суточного количества всасывания воды из тонкой кишки. Этот механизм является недостающей физиологической основой для обоснования применения метода частичного купирования секреторной диареи (см. ниже). Натрий, вошедший в клетки вместе с глюкозой через мембрану щеточной каймы (транспортер SGLT1), выкачивается в кровь через базолатеральную мембрану 3Na + /2K + -насосом, а глюкоза через базолатеральную мембрану транспортируется в кровь за счет облегченной диффузии. В итоге через эпителиальный пласт проходят и глюкоза, и натрий, и вода.


Применение знания механизмов всасывания в клинике



Современный подход к тестированию биоптатов кишки на спектр Na + ­-зависимого транспорта нутриентов

В единичных случаях биоптаты залуковичного отдела тонкой кишки человека сразу без обработки формалином исследуются биохимическими методами; при этом исследуемый кусочек ткани слизистой оболочки рассматривается как аморфный катализатор биохимических реакций. При таком подходе упускается из виду тот факт, что биоптат желудочно­кишечного тракта обладает векторными свойствами, т. е. способен весьма эффективно переносить нутриенты от мукозной стороны к серозной, а функция мембранного пищеварения локализована исключительно на мукозной поверхности. Сейчас, по­видимому, наступило время, когда необработанный формалином биопсийный материал должен исследоваться с точки зрения присущих ему в организме векторных транспортных свойств, например сопряженного транспорта натрия и нутриентов.
Две стороны сопряженного транспорта натрия и глюкозы (влияние натрия на транспорт глюкозы и влияние глюкозы на транспорт натрия) могут изучаться совершенно разными и мало контактирующими между собой методами (рис. 6). Так, можно измерять влияние добавления натрия на всасывание нутриента (например, глюкозы) биохимическими методами, а влияние добавления глюкозы на транспорт натрия через эпителий – электрофизиологическими методами (например, методом тока короткого замыкания). Оба метода дают эквивалентные результаты, но второй метод проще и позволяет регистрировать сопряженный транспорт глюкозы в режиме реального времени и в этом смысле является уникальным.
Сегодня опубликовано лишь несколько десятков работ, выполненных с помощью метода тока короткого замыкания и посвященных изучению транспортных процессов и всасывания на биоптатах больных. Дело это для гастроэнтерологов новое: им, несомненно, нужно привыкнуть к терминологии в этой области знаний, понять границы возможностей метода. Следует признать, что пока обе стороны – клиницисты (гастроэнтерологи) и экспериментаторы (биофизики, физиологи) только нащупывают взаимные контакты.
С 1987 г. существует практика применения электрофизиологического метода для изучения спектра и кинетических констант Na + -зависимого транспорта нутриентов через эпителий кишечника в экспериментах на животных. С 2003 г. этот метод используется и в
клинике (биоптаты залуковичного отдела тонкой кишки). Знание механизмов всасывания позволяет трактовать впервые определенные спектры (рис. 7) и кинетические параметры Na + -зависимого всасывания нутриентов у отдельных индивидуумов и в группах больных в терминах молекулярных механизмов.


Заключение

Транспортные свойства однослойного эпителия тонкой кишки обусловлены не только свойствами отдельных клеток, но и способом организации клеток, образующих данный эпителий, а также взаимодействием между клетками; эти свойства эпителия тонкой кишки уникальны и ни отдельные клетки, ни их мембраны не обладают ими.
Понимание механизмов всасывания в кишечнике сахаров, липидов, витаминов, аминокислот и дипептидов, некоторых микронутриентов, желчных кислот, воды является основой для изучения путей увеличения эффективности всасывания лекарств (увлечение с потоком) и разработки новых типов лекарственных веществ, всасывающихся по естественным физиологическим механизмам.
Секреторная диарея, вызываемая микроорганизмами, может в некоторой степени купироваться пероральной регидратационной терапией. Этот метод лечения недавно получил физиологическое обоснование.
Таким образом, расшифровка и понимание физиологических механизмов всасывания в кишечнике оказывает мощное влияние на практическую гастроэнтерологию уже сейчас. В дальнейшем это влияние будет только возрастать.

Работа поддержана грантом РФФИ 09-04-01698

Remedium.ru в вашем смартфоне.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЛС)

Всасывание – это процесс поступления ЛС из места введения в кровь. Всасывание лекарственного вещества зависит от пути введения его в организм, лекарственной формы, физико-химических свойств (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.

ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что определяется их растворимостью в липидах и степенью ионизации. Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.

Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану. Всасывание происходит до тех пор, пока концентрация лекарственного вещества по обе стороны биомембраны не сравняется. Подобным образом всасываются липофильные вещества (например, барбитураты, бензодиазепины, метопролол и др.), причем чем выше их липофильность, тем активнее их проникновение через клеточную мембрану. Пассивная диффузия веществ идет без затраты энергии по градиенту концентрации.

Облегченная диффузия – это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше. Например, таким образом всасывается цианокобаламин. В осуществлении его диффузии участвует специфический белок – гастромукопротеид (внутренний фактор Кастла), образующийся в желудке. Если продукция этого соединения нарушена, то снижается всасывание цианокобаламина и, как следствие этого, развивается пернициозная анемия.

Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации. Характерен для гидрофильных веществ (например, атенолол, лизиноприл и др.), а также ионизированных соединений.

Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран. В отличие от пассивной диффузии и фильтрации активный транспорт процесс энергозатратный и способен осуществляться против градиента концентрации. В данном случае несколько веществ могут конкурировать за один и тот же транспортный механизм. Способы активного транспорта обладают высокой специфичностью, поскольку сформировались в процессе длительной эволюции организма для обеспечения его физиологических потребностей. Именно эти механизмы являются основными для осуществления доставки в клетки питательных веществ и выведения продуктов обмена.

Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) представляет также разновидность всасывания с затратой энергии, осуществление которого возможно против градиента концентрации. При этом происходит захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая направляется к противоположной стороне клетки, где происходит экзоцитоз с высвобождением лекарственного соединения.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС В ОРГАНИЗМЕ: БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Большинство лекарств распределяются по организму неравномерно. Характер распределения определяется многими условиями: растворимостью, комплексообразованием с белками плазмы крови, интенсивностью кровотока в отдельных органах и т.д. С учетом этого наибольшие концентрации лекарственного вещества в первые минуты после абсорбции создаются в органах, имеющих наиболее активное кровоснабжение, таких как сердце, печень, почки. Медленнее препараты проникают в мышцы, кожу, жировую ткань. Однако действие лекарственных веществ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство лекарственных веществ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.

Существуют определенные трудности для проникновения лекарственных соединений через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что связано со спецификой строения капилляров мозга. Через ГЭБ хорошо проникают липофильные соединения, а вот гидрофильные не в состоянии его преодолеть. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т.п.) проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проникать значительно большие количества ЛС.

Проникновению лекарств в мозг способствует также нарастание уровня остаточного азота крови, т.к. при этом повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается свободная фракция лекарственного вещества, вытесненного из комплекса с белком. У новорожденных и детей грудного возраста проницаемость ГЭБ значительно выше, чем у взрослых, поэтому у них даже плохо растворимые в липидах вещества скорее и легче преодолевают «пограничный барьер» и обнаруживаются в более высоких концентрациях в тканях мозга. Еще более высокая проницаемость ГЭБ характерна для плода, поэтому концентрация некоторых ЛС в ликворе плода может достигать таких же значений, как и в материнской крови, что способно привести к патологии головного мозга ребенка.

Избирательная проницаемость характерна и для плацентарного барьера. Через него легко проходят липофильные вещества. Соединения со сложной структурой, высокомолекулярные, белковые вещества через плацентарный барьер не проникают. В то же время его проницаемость значительно изменяется по мере нарастания срока беременности.

Некоторые ЛС имеют повышенное сродство к определенным тканям организма, а поэтому в них происходит их накопление и даже фиксация на продолжительное время. Например, тетрациклины накапливаются в костной ткани и зубной эмали и остаются там в течение длительного времени. Липофильные соединения создают высокие уровни концентрации в жировой ткани и могут задерживаться в ней.

СВЯЗЫВАНИЕ ЛС С БЕЛКАМИ КРОВИ И ТКАНЕЙ

Попав в системный кровоток, ЛС присутствуют там в двух фракциях – свободной и связанной. Лекарства способны взаимодействовать и формировать комплексы с альбуминами, в меньшей степени – с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами).

Связь лекарственного вещества с белками плазмы приводит к тому, что проникновение его в различные органы и ткани резко снижается, ибо через клеточные мембраны проходит лишь свободный препарат. Ксенобиотики, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные барьеры. Свободная и связанная фракции ЛС находятся в состоянии динамического равновесия – по мере снижения фракции свободного вещества лекарственное средство высвобождается из связи с белком, в результате чего концентрация вещества снижается.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови оказывает влияние на распределение их в организме, скорость и длительность действия. Если ЛС обладает низкой способностью комплексообразования с белками плазмы (? 50%), оно быстро распределяется в организме, достигает того органа или системы, на который должно проявить свое действие, и вызывает достаточно быстрый терапевтический эффект. Однако подобные лекарства быстро удаляются из организма, с чем связано их непродолжительное действие. Напротив, вещества, обладающие высоким сродством к белкам плазмы (? 90%), долгое время циркулируют в кровеносном русле, плохо и медленно проникают и накапливаются в тканях, а поэтому терапевтические уровни их в тканях создаются медленно и эффект развивается постепенно. Но такие вещества медленно элиминируют из организма, тем самым обеспечивая продолжительное лечебное действие. На этом, например, основано получение сульфаниламидных средств с пролонгированным эффектом.

ВЫВЕДЕНИЕ ЛС. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

Выведение (элиминация) ЛС – это сложный процесс удаления лекарства из организма, включающий в себя его нейтрализацию (биотрансформацию или метаболизм) и собственно экскрецию.

При характеристике элиминации различают пресистемную элиминацию и системную элиминацию. Как мы уже указывали («РА», 2006, №8), пресистемный метаболизм, или эффект первичного прохождения, – это биотрансформация лекарственного вещества при первичном прохождении печени после его всасывания. Системная элиминация – удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.

Биотрансформация (метаболизм) — комплекс физико-химических и биологических превращений ЛС, в результате которого образуются гидрофильные соединения, легче выводимые из организма и, как правило, проявляющие менее выраженное фармакологическое действие (либо полностью его лишенные). Поэтому в процессе метаболизма лекарственные вещества обычно теряют свою активность, но становятся более удобными для удаления из организма почками. Некоторые высокогидрофильные ионизированные соединения (например, хондроитин, глюкозамин и др.) могут не подвергаться в организме биотрансформации и выводиться в неизмененном виде.

В то же время имеется небольшое количество препаратов, биотрансформация которых приводит к образованию более активных метаболитов, чем исходное соединение. На эффекте первичного прохождения основано действие пролекарств (например, дезлоратадина, фамцикловира, периндоприла и др.), т.е. веществ, которые превращаются в фармакологически активные ЛС только после пресистемного метаболизма. Биотрансформация лекарств может осуществляться в печени, стенке кишечника, почках и других органах.

Различают метаболические реакции лекарственных веществ двух типов – несинтетические и синтетические.

Несинтетические реакции в свою очередь бывают:

— микросомальные – катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума;
— немикросомальные – катализируемые ферментами иной локализации (реакции окисления, восстановления и гидролиза).

В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных веществ с эндогенными соединениями или химическими группировками (глюкуроновая кислота, глутатион, сульфаты, глицин, метильные группы и др.). В процессе конъюгации, например, происходит метилирование гистамина и катехоламинов, ацетилирование сульфаниламидов, комплексообразование с глюкуроновой кислотой морфина, взаимодействие с глутатионом парацетамола и др. В результате синтетических метаболических реакций молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма.

МАГИСТРАЛЬНЫЕ ПУТИ ЭЛИМИНАЦИИ

Лекарственные вещества и их метаболиты покидают организм различными путями, основными из которых являются почки и ЖКТ (с калом). Меньшую роль играет выведение с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, слезной жидкостью.

Почки выводят лекарственные вещества путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, хотя большое значение имеет и процесс реабсорбции веществ в почечных канальцах.

При почечной недостаточности клубочковая фильтрация значительно понижается, что приводит к замедлению выведения ЛС из организма и увеличению его концентрации в крови. В связи с этим при прогрессирующей уремии дозу таких веществ во избежание развития токсических эффектов следует снижать. Выведение лекарственных средств почками зависит от рН мочи. Поэтому при щелочной реакции мочи быстрее выводятся вещества со слабокислыми свойствами, а при кислой реакции мочи – с основными.

Ряд препаратов (пенициллины, тетрациклины, дифенин и др.) в неизмененном виде или в форме метаболитов поступают в желчь, а затем в составе желчи выделяются в двенадцатиперстную кишку. Часть препарата с содержимым кишечника выводится наружу, а часть подвергается повторной абсорбции и снова поступает в кровь и печень, затем в желчь и опять в кишечник. Подобный цикл получил название энтерогепатической циркуляции.

Газообразные и летучие вещества могут выводиться легкими. Этот способ выведения характерен, например, для ингаляционных наркотизирующих веществ.

Препараты могут выделяться из организма слюнными железами (иодиды), потовыми железами (дитофал), железами желудка (хинин), слезными железами (рифамицин).

Большое значение имеет способность некоторых лекарственных средств выводиться с молоком лактирующих женщин. Обычно концентрация препарата в молоке недостаточна, чтобы оказать неблагоприятное действие на новорожденного. Но есть и такие ЛС, которые создают достаточно высокие концентрации в молоке, что может представлять опасность для ребенка. Информация относительно выведения различных лекарств с молоком весьма скудная, поэтому назначать препараты кормящим женщинам надо с особой осторожностью.

Наконец, необходимо указать, что интенсивность выведения лекарств из организма может быть описана количественными параметрами, служащими немаловажным элементом в оценке эффективности препаратов. К таким параметрам относятся:

а) период полувыведения (Т1/2) – время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме крови в 2 раза. Этот показатель находится в прямой зависимости от константы скорости элиминации;

б) общий клиренс лекарственного средства (Clt) – объем плазмы крови, очищаемый от лекарственного вещества за единицу времени (мл/мин.) за счет выведения почками, печенью и т.д. Общий клиренс равняется сумме почечного и печеночного клиренса;

в) почечный клиренс (Clr) – выведение лекарства с мочой;
г) внепочечный клиренс (Cler) – выведение лекарства иными путями (прежде всего с желчью).

Физиологические механизмы всасывания в кишечнике

С.Т. Метельский
(Научно­исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН)

Метельский Сергей Тимофеевич – доктор биологических наук, главный научный сотрудник ГУ НИИ Общей патологии и патофизиологии РАМН; контактная информация для переписки — [email protected]; Москва, 125315, Балтийская 8.

Цель лекции. Рассмотреть физиологические механизмы всасывания в желудочно­кишечном тракте (ЖКТ).
Основные положения. В литературе данные вопросы освещаются с трех сторон: 1) топография всасывания веществ в различных отделах ЖКТ – желудок, двенадцатиперстная кишка, тощая, подвздошная и толстая кишка; 2) основные функции энтероцитов; 3) основные механизмы всасывания в кишечнике. Рассмотрено 7 основных механизмов всасывания веществ в кишечнике.
Заключение. Из всего ЖКТ тощая и подвздошная кишка характеризуются самым широким спектром всасывания различных соединений. Понимание физиологических механизмов всасывания в тонкой кишке имеет большое значение в практической гастроэнтерологии.

Ключевые слова:
Всасывание, ионы, натрий, нутриенты, желудочно­кишечный тракт, простая диффузия, облегченная диффузия, осмос, фильтрация, околоклеточный транспорт, активный транспорт, сопряженный транспорт, вторично­-энергизованный транспорт, эндоцитоз, трансцитоз, Р­-гликопротеин.

Основные механизмы всасывания



Всасывание в различных отделах желудочно-кишечного тракта

В желудке всасывается 20% потребленного алкоголя, а также короткоцепочечные жирные кислоты. В двенадцатиперстной кишке – витамины A и B1, железо, кальций, глицерин, жирные кислоты, моноглицериды, аминокислоты, моно- и дисахариды. В тощей кишке – глюкоза, галактоза, аминокислоты и дипептиды, глицерин и жирные кислоты, моно- и диглицериды, медь, цинк, калий, кальций, магний, фосфор, йод, железо, жирорастворимые витамины D, E и K, значительная часть комплекса витаминов В, витамин С и остатки алкоголя. В подвздошной кишке – дисахариды, натрий, калий, хлорид, кальций, магний, фосфор, йод, витамины C, D, E, K, B1, B2, B6, B12 и большая часть воды. В толстой кишке – натрий, калий, вода, газы, некоторые жирные кислоты, образовавшиеся при метаболизме растительных волокон и непереваренного крахмала, витамины, синтезированные бактериями, – биотин (витамин Н) и витамин К.

Механизмы всасывания

В транспорте веществ через мембрану энтероцита участвуют 4 механизма: активный транспорт, простая диффузия, облегченная диффузия и эндоцитоз .

Активный транспорт идет против концентрационного или электрохимического градиента и требует затрат энергии. Этот вид транспорта происходит с участием белка-переносчика; возможно его конкурентное ингибирование.

Простая диффузия, наоборот, идет по концентрационному или электрохимическому градиенту, не требует затрат энергии, осуществляется без белка-переносчика и не подвержена конкурентному ингибированию.

Облегченная диффузия отличается от простой тем, что для нее необходим белок-переносчик и возможно ее конкурентное ингибирование.

Простая и облегченная диффузия — это разновидности пассивного транспорта.

Эндоцитоз напоминает фагоцитоз : питательные вещества, растворенные или в виде частиц, попадают в клетку в составе пузырьков, образованных клеточной мембраной. Эндоцитоз происходит в кишечнике новорожденных , у взрослых он выражен незначительно. Вероятно, именно он обусловливает (по крайней мере, частично) захват антигенов.

Смотрите еще:

  • Расщепление пищевых веществ в жкт Расщепление пищевых веществ в жкт 260-261 Ткани и органы. Пищеварение Пищеварение: общие сведения Большинство пищевых веществ (см. рис. 349) потребляется и утилизируется организмом […]
  • Яйца при панкреатите и гастрите Можно ли яйца при панкреатите? Можно ли есть куриные яйца при панкреатите, и если так, то в каком виде — вопрос противоречивый. Яйца, особенно куриные или перепелиные, признаны одним из […]
  • Физиотерапия при гастритах Физиотерапия при гастрите | Процедуры при гастрите Поведем разговор о том, как проводится физиотерапевтическое лечение хронического гастрита. Тема этой статьи - физиотерапия при гастрите. […]
  • Жизнь после рака сигмовидной кишки Рак сигмовидной кишки Сообщений: n/a Адрес: Рак сигмовидной кишки Добрый день! Четыре месяца назад мне сделали операцию по удалению участка сигмовидной кишки (полип и опухоль […]
  • Запах изо рта при повышенной кислотности Запах изо рта при гастрите Запах изо рта – отталкивающий аспект, доставляющий неудобство обладателю дефекта и окружающим. Часто говорить о недостатке неудобно, преимущественно люди […]
  • Покалывавшие внизу живота перед месячными Покалывавшие внизу живота перед месячными Многие женщины чувствуют покалывание в матке перед месячными, это вызывает их беспокойство и они обращаются за консультацией к специалистам. Как […]