Метастатический рак слепой кишки

Оглавление:

Рак толстой кишки: определение стадии и прогноз

Прогноз при раке толстой кишки зависит от глубины инвазии и наличия регионарных и отдаленных метастазов. На этих критериях основана как классификация рака толстой кишки по Дьюксу , так и международная классификация по системе TNM ( табл. 92.6 ). Индекс Т (tumor) обозначает размер первичной опухоли и степень ее прорастaния в окружающие ткани, индекс N (nodulus) — поражение регионарных лимфоузлов, индекс М (metastasis) — отсутствие или наличие отдаленных метастазов. Если метастазов в регионарных лимфоузлах нет, а опухоль не прорастает мышечную оболочку, то это стадия A по Дьюксу (Т1 N0 МО), если же прорастает, — стадия В. Стадию В делят на две подстадии — В1 (Т2 N0 МО), если опухоль ограничена мышечной оболочкой, и В2 (ТЗ-4 N0 МО), если опухоль прорастает серозную оболочку или распространяется на окружающие ткани. При поражении лимфоузлов говорят о стадии С (Т1-4 N1 МО), а при наличии отдаленных метастазов — о стадии D (Т 1-4 N1-3 Ml).

Если до операции метастазы не выявлены, точно определить стадию заболевания без гистологического исследования невозможно.

Классификация по системе TNM ( табл. 9.4 ) предпочтительнее классификации Дьюкса в модификации Астлера-Коллера, однако необходимо сверяться с последними справочниками, так как она периодически пересматривается.

— Стадия по системе TNM — наиболее важный прогностический фактор.

— Степень злокачественности (G) обратно пропорциональна дифференцировке и достоверно влияет на выживаемость независимо от стадии: при низкой степени злокачественности (G1-2, высокая дифференцировка) пятилетняя выживаемость лучше, чем при высокой (G3-4, низкая дифференцировка).

— Локализация опухоли сама по себе влияет на прогноз: независимо от стадии при раке прямой кишки прогноз хуже, чем при раке ободочной кишки , а при раке поперечной кишки и раке нисходящей ободочной кишки он хуже, чем при раке восходящей ободочной кишки и сигмовидной кишки .

— Кишечная непроходимость и перфорация ухудшают прогноз.

— Делеция 18q достоверно ухудшает прогноз: при II стадии в отсутствие делеции выживаемость такая же, как при I стадии, а в случае делеции — как при III стадии. Прогностическое значение могут иметь также делении и мутации генов на хромосоме 1 , хромосоме 5 , хромосоме 8 , хромосоме 17 и хромосоме 22 . Для исследования этих генов и соответствующих белков используют электрофорез в геле и иммуногистохимические методы. Рано или поздно эти данные позволят определять, в каких случаях при II стадии целесообразна адъювантная химиотерапия, а у каких больных с III стадией прогноз благоприятный и от нее можно отказаться.

— Плоидность опухолевых клеток. При анеуплоидных опухолях прогноз хуже, чем при диплоидных опухолях , однако по прогностической значимости этот фактор уступает степени дифференцировки и стадии.

— Другие факторы. С помощью иммуногистохимических и генетических методов изучают различные характеристики опухоли, способные влиять на эффективность лечения или прогноз, включая уровень тимидилатсинтазы , тимидинфосфорилазы , дигидропиримидиндегидрогеназы , маркеры пролиферации (Ki-67) , делеции генов-супрессоров опухолевого роста (в том числе на 18q ). Определение ни одного из этих параметров пока нельзя рекомендовать в качестве стандартного метода, применимого вне рамок клинического испытания.

Рецидивы обычно наблюдаются в течение первых четырех лет после операции, что позволяет считать переживание пятилетнего срока весьма надежным критерием излечения.

Пятилетняя выживаемость непосредственно зависит от стадии заболевания ( табл. 92.6 ). За последние десятилетия она значительно увеличилась — видимо, благодаря более тщательной интраоперационной и гистологической оценке стадии заболевания. В частности, было установлено, что прогноз после иссечения опухоли зависит не просто от наличия или отсутствия метастазов в регионарные лимфоузлы, а от числа пораженных лимфоузлов (при поражении пяти и более лимфоузлов он хуже).

К другим неблагоприятным прогностическим признакам относятся прорастание опухоли в жировую клетчатку, низкая степень дифференцировки клеток, перфорация кишки, распространение опухоли на соседние органы (что увеличивает риск местного рецидива), а также прорастание опухоли в крупные вены ( табл. 92.7 ).

Анеуплоидия опухолевых клеток и некоторые мутации, в частности делеция в длинном плече 18-й хромосомы , затрагивающая ген DCC , связаны с высоким риском метастазирования, особенно при стадии В2.

При раке толстой кишки, в отличие от большинства других злокачественных опухолей, прогноз не зависит от размеров первичной опухоли при прочих равных условиях (поражение регионарных лимфоузлов, степень дифференцировки).

Рак толстой кишки обычно метастазирует в регионарные лимфоузлы и в печень через воротную вену. Печень — самая частая локализация метастазов среди внутренних органов. У 30% с рецидивом рака толстой кишки печень первой поражается отдаленными метастазами, а к моменту смерти поражение печени отмечается у 60-70% из этих больных. Метастазы в легкие, надключичные лимфоузлы, кости и головной мозг редко встречаются в отсутствие метастатического поражения печени. Исключение составляет рак дистального отдела прямой кишки, при котором метастазирование в легкие и надключичные лимфоузлы возможно в обход воротной вены по прямокишечному венозному сплетению.

Независимо от стадии заболевания, высокая концентрация раково-эмбрионального антигена в плазме перед операцией сопряжена с высоким риском рецидива.

После выявления отдаленных метастазов 50% больных, у которых имеются гепатомегалия и нарушение функции печени, живут 6-9 мес; 50% больных, у которых одиночный метастаз в печени выявлен с помощью КТ , — 24-30 мес.

Поразительные успехи в лечении метастатического рака толстой кишки

Рак толстой кишки – второе по уровню смертности онкозаболевание в Израиле. Средний возраст больного – 60-70 лет, встречается он приблизительно одинаково часто у женщин и у мужчин. За последнее десятилетие достигнут большой прогресс в области новых методов лечения рака кишечника, поэтому Израиль так популярен среди пациентов из других стран, которые стремятся получить самые качественные диагностику и лечение.

Стадии развития рака толстой кишки

На первой, самой ранней стадии развития рака толстой кишки, опухоль расположена на стенке кишечника. Достаточно ее удаления, чтобы закончить с лечением.

На второй стадии раковые клетки есть во всех слоях кишечника, но ближайшие лимфатические узлы не инфицированы. Не все онкологи считают, что при лечении на этой стадии нужна химиотерапия. Поэтому сейчас для определения необходимости в этом используют тест ONOCOTYPE COLON, который показывает вероятность наступления рецидива рака толстой кишки.

На третьей стадии опухоль распространяется на ближайшие лимфатические узлы. В этом случае через полгода после хирургического удаления проводят курс химиотерапии.

На 4 стадии рак толстой кишки дает метастазы на другие части тела. Именно поэтому его называют метастатическим.

Около 30 % пациентов, у которых диагностируют рак толстой и прямой кишки имеют заболевание четвертой стадии. 50 % из них – с метастазами в печени, где-то у 25 % пациентов – метастазы только там.

Выбор метода лечения метастатического колоректального рака на этапе диагностики

При подозрение на заболевание пациент проходит КТ, ПЭТ-КТ, МРТ, а также сдает кровь для поиска онкогенных маркеров. Если диагностика покажет четвертую стадию заболевания, дополнительно назначают генетический текст на наличие мутации в гене KSAS-белка. Его находят где-то в 40 % случаев. Это тестирование необходимо для выбора лечения рака толстой кишки, так как пациенты с нормальным геномом для KSAS чаще хорошо реагируют на биологическую терапию типа EGFR.

После сбора необходимой информации для лечения метастатического рака толстой кишки врачи в Израиле проводят многопрофильный консилиум. На нем присутствуют онколог пациента, рентгенолог, патолог, хирург и медсестра. На этой встрече принимают решение о дополнительной диагностике или выбирают метод лечения.

Методы лечения метастатического рака толстой кишки

Первая линия лечения, доступная для пациентов с метастатическим раком толстой кишки 4 стадии, – это FOLFOX или FOLFIRI химиотерапия. Она может быть скомбинирована с биологической терапией Cetuximab, Bebacizumab и Panitumumab. Пациенты с метастазированием также получают неоадъювантную терапию – предоперационное лечение, предназначенное для уменьшения роста опухоли.

Доктор Гуриц и его коллеги зарегистрировали 813 пациентов, которые лечили метастатический рак толстой кишки при помощи препарата Авастин в комплексе с химиотерапией IFL или только IFL. Больные первой группы достигли выживаемости в 20,3 месяцев, а второй – в 15,6 месяцев.

Было еще одно важное исследование эффективности протоколов лечения. В нем приняли участие 1200 пациентов с метастатическим раком толстой кишки. 680 из них имели нормальный белок KSAS. В том случае, если в их лечение входил препарат Арвитокс и химиотерапия FOLFIRI, выживаемость достигала 23,5 месяцев. А если врач назначал только химиотерапию – 20 месяцев.

Накопленный опыт лечения метастатического рака толстой кишки подтверждает, что больные даже с VI стадией заболевания могут быть излечимы. Но только в том случае, если на момент постановки диагноза количество метастаз не более трех и их размер до 3 см. Но тенденция усовершенствования методов лечения позволяет надеяться на то, что со временем и выживаемость больных станет гораздо выше.

Подготовлено по заказу DRA Medical Group

Химиотерапия в лечении локализованного и метастатического рака толстой кишки: новое и еще не забытое старое Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Доброва Н.В., Гордеева О.О., Черноглазова Е.В., Трякин А.А.

За последние пару десятков лет мы стали свидетелями существенного прогресса в лечении метастатического колоректального рака : появление новых таргетных препаратов и дифференцированного подхода к их назначению, расширение показаний к резекции метастазов в печени и легких привели к увеличению продолжительности жизни пациентов этой группы. Тем не менее химиотерапия остается основой лекарственного лечения рака толстой кишки . В данной работе мы рассматриваем ряд новых подходов, касающихся применения химиотерапии при III и IV стадиях заболевания.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Доброва Н.В., Гордеева О.О., Черноглазова Е.В., Трякин А.А.,

CHEMOTHERAPY IN THE MANAGEMENT OF LOCALIZED AND METASTATIC COLON CANCER: NEW AND YET UNFORGOTTEN APPROACHES

Over the course of the past couple of decades, we have witnessed some significant improvements in the treatment of metastatic colorectal cancer : the emergence of novel targeted drugs and a differentiated approach to their administration, the extension of indications for surgical resection for liver and lungs metastases has resulted in the increased life expectancy among patients in this group. Nevertheless, chemotherapy remains the treatment of choice for colon cancer . In this paper, we discuss new approaches to the use of chemotherapy on stages III and IV of colorectal cancer.

Текст научной работы на тему «Химиотерапия в лечении локализованного и метастатического рака толстой кишки: новое и еще не забытое старое»

Н.В. ДОБРОВА, к.м.н., О.О. ГОРДЕЕВА, Е.В. ЧЕРНОГЛАЗОВА, к.м.н., А.А. ТРЯКИН, д.м.н.

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва

ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЛОКАЛИЗОВАННОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ:

НОВОЕ И ЕЩЕ НЕ ЗАБЫТОЕ СТАРОЕ

За последние пару десятков лет мы стали свидетелями существенного прогресса в лечении метастатического колоректального рака: появление новых таргетных препаратов и дифференцированного подхода к их назначению, расширение показаний к резекции метастазов в печени и легких привели к увеличению продолжительности жизни пациентов этой группы. Тем не менее химиотерапия остается основой лекарственного лечения рака толстой кишки. В данной работе мы рассматриваем ряд новых подходов, касающихся применения химиотерапии при III и IV стадиях заболевания.

Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, рак толстой кишки, химиотерапия, оксалиплатин, 5-фторурацил, иринотекан.

N.V. DOBROVA, PhD ¡n medicine, O.O. GORDEEVA, E.V. CHERNOGLAZOVA, PhD in medicine, A.A. TRYAKIN, MD Blokhin Russian Cancer Research Centre of the Ministry of Health, Moscow

CHEMOTHERAPY IN THE MANAGEMENT OF LOCALIZED AND METASTATIC COLON CANCER: NEW AND YET UNFORGOTTEN APPROACHES Over the course of the past couple of decades, we have witnessed some significant improvements in the treatment of metastatic colorectal cancer: the emergence of novel targeted drugs and a differentiated approach to their administration, the extension of indications for surgical resection for liver and lungs metastases has resulted in the increased life expectancy among patients in this group. Nevertheless, chemotherapy remains the treatment of choice for colon cancer. In this paper, we discuss new approaches to the use of chemotherapy on stages III and IV of colorectal cancer. Keywords: metastatic colorectal cancer, colon cancer, chemotherapy, Oxaliplatin, 5-fluorouracil, Irinotecan.

Колоректальный рак (КРР) — одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний, прочно занимающее третье место в структуре смертности. За последнее десятилетие прирост смертности от рака ободочной кишки составил 10,51%, от рака прямой кишки — 0,36% [1, 2].

На протяжении более чем 30 лет единственным вариантом фармакотерапии больных колоректальным раком была монотерапия 5-фторурацилом (5-Ри), позволившая незначительно уменьшить процент больных с прогресси-рованием заболевания после радикальных операций и увеличить медиану общей выживаемости при мКРР с 6 до 11-14 мес. [3-5].

В настоящее время стали широко использовать схемы лечения с оксалиплатином, иринотеканом, капецитабином, модифицировали режимы введения химиотерапии, появились новые препараты таргетного действия, увеличилась доля выполнения циторедуктивных оперативных вмешательств. Расширение спектра современных эффективных цитостатиков и использование новых лечебных режимов сделали возможным проведение нескольких линий терапии, что позволило существенно увеличить продолжительность жизни больных метастатическим КРР (мКРР). При

этом выживаемость зависит от числа используемых препаратов в первой линии терапии: при применении двух агентов она составляет 10-15 мес., трех — 15-20 мес., а более трех — 20-25 мес.

Дополнительное использование моноклональных антител (цетуксимаба или панитумумаба, бевацизумаба) в сочетании с химиотерапией позволило увеличить общую выживаемость больных мКРР до 24-30 мес. [6, 7]. Хирургическое лечение при значительном эффекте химиотерапии увеличило сроки безрецидивной выживаемости до 3 лет и более или даже позволило достичь излечения пациентов с диссеминированным колоректальным раком.

Адъювантная химиотерапия при раке толстой кишки прошла длинный путь: от 12 мес. комбинации фторураци-ла и левамизола до 6 мес. лечения режимами с включением оксалиплатина и фторпиримидинов (FOLFOX, ХЕЦОХ). Идея дальнейшего уменьшения длительности терапии не покидала умы исследователей, что было обусловлено ее токсичностью. Так, нейротоксичность оксалиплатина имеет место у 92% больных по завершении терапии, включая 3-ю степень в 13% случаев.

Разные исследовательские группы практически в одно время начали рандомизированные исследования по сравнению 3- и 6-месячной адъювантной терапии режимами FOLFOX или XELOX. На конференции ASCO в 2017 г. был представлен совместный анализ 6 рандомизированных исследований III фазы (SCOT, TOSCA, ALLiance/SWOG 80702, IDEA France (GERCOR/PRODIGE), ACHIEVE, HORG) в рамках международной программы IDEA [8]. В анализ было включено 12 834 пациента с III стадией заболевания из 12 стран мира, получавших лечение с июня 2007 г. по декабрь 2015 г. Основным критерием эффективности являлся показатель безрецидивной выживаемости (БРВ), а целью исследования было показать не меньшую эффективность 3 мес. терапии по сравнению со стандартом. В качестве верхней границы 95%-ного доверительного интервала (ДИ) относительного риска (ОР) была взята граница 1,12. Сорок процентов больных получили адъювантную химиотерапию режимом XELOX. Как и следовало ожидать, уменьшение продолжительности лечения привело к достоверному снижению частоты нейротоксичности 3-й и большей степени с 13 до 3%. Отдаленные результаты вызвали столь оживленное обсуждение, что на них стоит остановиться подробнее. В целом 3-летняя БРВ составила 74,6% при 3 мес. и 75,5% при 6 мес. терапии (ОР 1,07; 95% ДИ 1,0-1,15). Как видно, верхняя граница ДИ пересекла предустановленный уровень в 1,12, что не позволяет подтвердить не меньшую эффективность 3 мес. терапии. Дальнейший анализ показал, что у пациентов «низкого» риска (T1-3N1) в группе 3 и 6 мес. терапии 3-летняя БРВ была идентична и составила 83% (ОР 1,01, 95% ДИ 0,90-1,12). В то же время для группы

пациентов с T4 или N2 не удалось подтвердить гипотезу о не меньшей эффективности (ОР 1,12, 95% ДИ 1,03-1,23). Дальнейший сравнительный анализ эффективности терапии, в зависимости от режима химиотерапии, выявил, что применение комбинации XELOX не приводило к ухудшению БРВ в группе 3 мес. (ОР 0,95, 95% ДИ 0,85-1,06), тогда как для режима FOLFOX этого показать не удалось (ОР 1,16, 95% ДИ 1,06-1,26). Однако будет неверной интерпретация, что режим FOLFOX хуже XELOX, так как все эти исследования не рандомизировали пациентов между этими режимами.

Таким образом, не вдаваясь в глубокие статистические выкладки, можно резюмировать, что в этом году мы получили долгожданные результаты, которые позволяют нам в группе T1-3N1 уменьшить длительность терапии до 3 мес., а также дают возможность шире рекомендовать применение режима XELOX в адъювантной химиотерапии больных с III стадией КРР.

ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

Несмотря на успехи, связанные с появлением и развитием таргетных препаратов, химиотерапия остается основой лечения мКРР. Выбор режима химиотерапии зависит от нескольких составляющих, и прежде всего от задач лечения и общего состояния пациента. Наиболее удачно, на наш взгляд, алгоритм выбора первой линии терапии изложен в рекомендациях ESMO, в которых выделяется несколько групп пациентов (рис.).

Рисунок. Алгоритм выбора первой линии химиотерапии при мКРР

Клинические рекомендации ЕБМО 2016. Выбор 1 линии терапии при метастатическим раке толстой кишки

Хороший соматический статус — Цель лечения —

Операция; операция+ХТ; ХТ-операция-ХТ

Не сможет перенести полноценную хТ

Низкий соматический статус

Циторедукция (уменьшение проявления)

Молекулярный профиль опухоли

Контроль болезни (контроль прогрессирования)

Молекулярный профиль опухоли

Триплет или дуплет + бевацизумаб

Оценка эффекта каждые 2 месяца Цель

Оценка эффекта каждые 2-3 месяца

ХТ — химиотерапия, МТС — метастаза

ПАЦИЕНТЫ С РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ В ПЕЧЕНИ

Пациентам с наличием резектабельных метастазов в печени или легких может быть проведена периопера-ционная химиотерапия или хирургическое лечение с последующей адъювантной химиотерапией.

Роль периоперационной химиотерапии в комплексном лечении изолированных резектабельных метастазов в печени при КРР изучена в рандомизированном исследовании III фазы ЕО^С 40983 [9]. В исследование было включено 364 пациента в возрасте от 18 до 80 лет. Операбельными считали не более 4 метастазов в печени с размерами до 5 см при технической возможности выполнения ^-резекции. В первой группе проводили периоперационную химиотерапию (по 6 курсов FOLFOX до и после операции); во второй выполняли только хирургическое лечение.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования. Медиана времени без прогрессирования составила 18,7 мес. у больных с периоперационной химиотерапией и 11,7 мес. при проведении только хирургического лечения (Н^0,79; р = 0,058). При дальнейшем анализе из каждой группы были исключены по 11 больных, не отвечавших критериям отбора. У больных, получивших химиотерапию, абсолютная прибавка 3-летней выживаемости без прогрессирования составила 9,2% (Н^0,73; р = 0,025). Обратимые послеоперационные осложнения чаще возникали у больных, получавших комбинированное лечение (25% против 16%; р = 0,04). Послеоперационная летальность не различалась.

Для выявления факторов, определяющих преимущество периоперационной химиотерапии, был проведен дополнительный анализ. Оказалось, что ее проведение улучшало безрецидивную выживаемость при исходном РЭА >5 нг/мл, общем состоянии по шкале ЕСОС — 0 и индексе массы тела 5 см показала преимущество над предоперационной химиотерапией в общей и безрецидивной выживаемости [11].

Роль предоперационной химиотерапии оценена Zhu D. и соавт. в ретроспективном исследовании, включившем 466 больных с резектабельными метастазами в печени. В первой группе больные получили периоперационную химиотерапию с включением оксалиплатина или ирино-текана (n = 121), во второй — только послеоперационную химиотерапию (n = 345). Не отмечено влияния предоперационной химиотерапии на послеоперационную смертность и частоту хирургических осложнений. Независимыми факторами неблагоприятного прогноза заболевания были следующие: распространенность первичной опухоли Т4; число метастазов в печени £ 4; размер метастаза £

5 см и уровень РЭА £ 5 нг/мл. У больных, имеющих одновременно 3-4 фактора риска, 5-летняя общая выживаемость составила 39% при использовании предоперационной химиотерапии и 33% в группе с только адъювант-ным лечением (р = 0,028). Таким образом, установлена позитивная роль предоперационной химиотерапии в группе больных с неблагоприятным прогнозом [12].

Таргетные препараты не показали своей эффективности при проведении периоперационной терапии: в исследовании EPOC 272 пациента с операбельными метастазами и диким типом генов KRASв опухоли использовали режим FOLFOX ± цетуксимаб в течение 12 нед. до и после операции. В группе химиотерапии и цетуксимаба время без прогрессирования оказалось достоверно меньше по сравнению с группой химиотерапии (14,1 против 20,5 мес.) [13].

С учетом новых данных, свидетельствующих о возможности сокращения у большинства больных продолжительности адъювантной химиотерапии до 3 мес., возникает вопрос о ее оптимальной длительности после радикального удаления метастазов. В настоящее время

6 мес. периоперационной или адъювантной химиотерапии режимами на основе оксалиплатина и фторпирими-динов остается стандартным подходом у пациентов после R0/R1-резекции метастазов в печени или легких.

ПАЦИЕНТЫ С МАССИВНЫМ ОПУХОЛЕВЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ОРГАНОВ, ТРЕБУЮЩИЕ ИНТЕНСИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДЛЯ МАКСИМАЛЬНОЙ ЦИТОРЕДУКЦИИ

Прогноз жизни некоторых пациентов напрямую связан с достижением значимого уменьшения объема опухоли. В этих случаях схемы из трех цитостатиков являются оптимальным выбором. Эффективность трехкомпонент-ных режимов доказана в ряде работ. Например, в сравнительном рандомизированном исследовании III фазы,

проведенном Gruppo OncoLogico Nord Ovest (GONO), 244 пациента с мКPP в первой линии терапии получали режим FOLFIRI или FOLFOXIRI. Максимально было запланировано 12 курсов лечения. Критерии отбора были достаточно широкими с точки зрения возраста (18-75 лет) и общего статуса — ECOG0-2 (после 70 лет включали пациентов только с общим статусом — 0). Первичной конечной точкой была частота ответа (ЧО) [14].

Согласно независимой оценке частота полных ответов в группах сравнения была одинаковой (6% против 7%), но частичная регрессия опухоли достигалась в группе FOLFOXIRI почти в 2 раза чаще (53% против 28%), в совокупности полный и частичный ответы составили 34 и 60% (р = 0,0001). Контроль над болезнью был высоким в обеих группах — 68 и 81%.

Побочные эффекты регистрировались чаще у пациентов, получавших FOLFOXIRI.

Наиболее часто регистрировали нейтропению, диарею, тошноту/рвоту, стоматит, периферическую полиней-ропатию, тромбоцитопению, алопецию. Кроме нейтропе-нии, 3-ю и 4-ю степень токсичности наблюдали редко. Частота фебрильной нейтропении значимо не отличалась (3% v 5% пациентов; P = 0,75). Гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор использовали в 2% курсов FOLFIRI и в 6% курсов FOLFOXIRI.

В исследовании TRIBE сравнивали тройную и двойную комбинации (FOLFOXIRI против FOLFIRI) в сочетании с бевацизумабом в первой линии терапии у больных с мКPP [15]. В исследование было включено 508 пациентов, средний возраст составлял 60 лет. У 20% пациентов имело место изолированное метастатическое поражение печени. Проводили до 12 курсов химиотерапии, далее использовали поддерживающую терапию 5-FU и беваци-зумабом. Pезультаты исследования выявили достоверное увеличение ВВП и ОВ в группе трехкомпонентного режима по сравнению с двухкомпонентным: ВВП — 12,3 мес. и 9,7 мес. (HR = 0,77, p = 0,01), ОВ — 29,8 мес. и 25,8 мес. (HR = 0,80, p = 0,03) соответственно. Группы были сравнимыми и по числу получивших вторую линию терапии пациентов (76%), и по числу продолживших лечение бевацизумабом — 31%. [15]. Наибольшая медиана ОВ -37,1 мес. достигнута у пациентов с опухолями без мутаций в генах RAS и BRAF. При наличии мутированного гена KRAS медиана ОВ уменьшалась до 25,6 мес., при мутации гена BRAF — до 13,4 мес. Важно отметить не зависящее от мутационного статуса генов преимущество режима FOLFOXIRI по сравнению c FOLFIRI.

Оксалиплатин-содержащий дуплет и тройную комбинацию с бевацизумабом изучали в германском клиническом исследовании. В 2017 г. на ASCOHJ SchmoLL представил результаты мультицентрового рандомизированного исследования II фазы CHARTA: FOLFOX/бевацизумаб против FOLFOXIRI/бевацизумаб при распространенном ^P — финальные результаты, прогностические и предсказательные факторы. В первой линии 250 пациентам с мКPP назначали бевацизумаб и один из режимов ХТ (FOLFOX или FOLFOXIRI). После 6 мес. лечения наступал период поддерживающей терапии капецитабином

и бевацизумабом Полученные результаты сравнимы с полученными данными в исследовании TRIBE. Частота полной регрессии опухоли была одинаковой в обеих группах — 5%, частичный ответ составил 60 и 70%, стабилизация — 25 и 21% соответственно. Медиана ВБП составила 9,8 против 12,0 мес. (HR 0,7). Через 9 мес. от начала лечения контроль над болезнью сохранялся у 56% больных I группы и у 68% II группы (p = 0,086) [16]. Токсичность была ожидаемой и контролируемой — 3-4-й степени, диарея — 12 и 16%, нейтропения — 14 и 20% соответственно.

Явное преимущество тройных комбинаций в отношении объективного ответа, ВБП и ОВ в сравнении с ирино-текан- и оксалиплатин-содержащими дуплетами заставляет выбирать этот режим для достижения выраженного и длительного эффекта.

ПАЦИЕНТЫ С ПОТЕНЦИАЛЬНО РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ В ПЕЧЕНИ

Только 10-20% больных с метастазами в печени могут быть радикально оперированы. Режимы химиотерапии с включением оксалиплатина, иринотекана, фтор-пиримидинов позволяют выполнить радикальную операцию еще у 10-30% больных. Ряд ретроспективных исследований показал, что при исходно нерезектабель-ных метастазах в печени частота R0-резекций вследствие эффективной химиотерапии прямо пропорциональна частоте достижения объективного эффекта [17- 19].

Так, Tournigand C. и соавт. в проспективном рандомизированном исследовании продемонстрировали сходную эффективность режимов FOLFOX и FOLFIRI: частота объективных ответов составила 54 и 56% соответственно. Резекцию печени после оксалиплатин-содержащей химиотерапии выполняли чаще, чем при других режимах: в 21,6% случаях против 9,2% (р = 0,02). Среди нежелательных явлений 3-4-й степени — мукозиты, тошнота, рвота, которые чаще отмечались при использовании иринотекан-содержащих режимов; нейтропения, периферическая нейропатия чаще сопровождали химиотерапию FOLFOX [20].

Комбинация оксалиплатина и капецитабина (XELOX, CAPOX) по сравнению с комбинацией оксалиплатина и суточными инфузиями 5-FU продемонстрировали сравнимые показатели выживаемости больных. Применение режимов с капецитабином отличается удобством и лучшей переносимостью лечения. Преимуществом комбинации с суточными инфузиями 5-FU является несколько более высокая частота объективных противоопухолевых эффектов. В анализе 6 рандомизированных исследований II-III фазы, выполненных Arkenau H.T. и соавт., выявлено некоторое преимущество в частоте объективных ответов комбинаций с суточными инфузиями 5-ФУ в сравнении с капецитабином. Однако оценить влияние данного преимущества на частоту выполнения резекций печени в этом метаанали-зе не представляется возможным [21]. По данным Fuchs

C.S. и соавт., комбинация капецитабина и иринотекана (CAPIRI) в сравнении с суточными инфузиями 5-FU и иринотекана отличалась более низкими показателями выживаемости: медиана общей выживаемости составила 18,9 мес. для CAPIRI и 23,1 мес. для FOLFIRI (р = 0,27). Кроме того, химиотерапия CAPIRI отличается более высокой частотой побочных эффектов 3-4 степени: диарея — у 47,5%, нейтропения — у 31,9%, тошнота — у 18,3%, ладонно-подошвенный синдром — у 9,9% больных [22]. В клинической практике, учитывая приведенные выше данные, более предпочтительно применение режима FOLFOX в качестве предоперационной химиотерапии.

Adam R. и соавт. включили в исследование, посвященное предоперационной химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени, 1 439 больных. При этом 1 104 (77%) из них имели исходно неоперабельные метастазы и получили химиотерапию 5-ФУ/ЛВ с оксали-платином или иринотеканом. Остальным 335 (23%) больным на первом этапе лечения была выполнена RO-резекция печени. В группе с исходно неоперабельными метастазами достигнутый объективный эффект позволил в 138 (12,5%) случаях выполнить RO-резекцию печени; при этом 5-летняя и 10-летняя общая выживаемость составила 48 и 30% соответственно (p = 0,01). При анализе установлено 4 фактора неблагоприятного прогноза: первичная опухоль прямой кишки, наличие трех и более метастазов в печени, размер метастазов более 10 см, уровень СА 19-9 более 100 ЕД/л. При отсутствии этих факторов 5-летняя выживаемость составила 59%, при наличии одного — 30%, двух — 7%, трех или четырех -0% [23].

По мнению BaizeN^ соавт., химиотерапия оксалипла-тином с суточными инфузиями 5-FU каждые 3 нед. также оказалась высокоэффективной. У 11 из 39 (28%) больных с неоперабельными метастазами удалось выполнить R0-резекцию печени. У 28 больных на фоне химиотерапии метастазы остались нерезектабельными. Медиана времени без прогрессирования и медиана общей выживаемости составила 14 и 60 мес. у оперированных больных; 6 и 18,5 мес. — в группе с нерезектабельными метастазами. Сравнение показателей выживаемости в группах было статистически достоверно (р

Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему: Лекарственная терапия диссеминированного рака желудка и толстой кишки

Автореферат диссертации по медицине на тему Лекарственная терапия диссеминированного рака желудка и толстой кишки

На правах рукописи

БАЗИН ИГОРЬ СЕРГЕЕВИЧ

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ЖЕЛУДКА И ТОЛСТОЙ КИШКИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук (директор — академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов)

Медицинский радиологический научный центр РАМН

Защита состоится «_11_»_июня_2009 года в_:_часов на заседании

специализированного совета по защите диссертаций на степень доктора наук при ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (115478; г. Москва, Каширское шоссе 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН Автореферат разослан « 2009 года

Профессор, д.м.н. Профессор, д.м.н. Профессор, д.м.н.

Переводчикова Н.И. Петерсон С.Б. Мазурин В.С.

доктор медицинских наук, профессор у / Ю.В.Шишкин

Ежегодно в России диссеминированные эпителиальные опухоли желудка и толстой кишки выявляются при первичной постановке диагноза в 42% и 30% соответственно. Излечиваются из числа оперированных больных в I — III стадиях лишь 20% при раке желудка и 50% при раке толстой кишки. Остальные пациенты дополняют контингент диссеминирован-ных больных в ближайшие 2-3 года после операции (Давыдов М.И., Аксель Е. 2008).

Излечить больных с диссеминированными опухолями желудка невозможно, борьба идет за увеличение сроков жизни и улучшение ее качества с помощью лекарственной терапии. При метастатическом раке толстой кишки излечения можно достигнуть лишь при оперативном лечении у 30% пациентов с изолированным поражением печени.

Европейские данные по пятилетней выживаемости были опубликованы в 2007 году. По этому показателю рак желудка занимает 34-е место, рак ободочной кишки 20-е и рак прямой кишки 21-е (Вегппо Б, Эе А^еИв Л, Эат М й а1,2007).

Важнейшее значение на поздних этапах развития рака желудка и толстой кишки придается совершенствованию системных подходов лечения. Последнее заставляет исследователей во всех развитых странах, с повышенной онкологической заболеваемостью, периодически переосмысливать и переоценивать значения терапевтических подходов при всех формах опухолей.

В XXI веке существенно обновился арсенал лекарственных средств. В клинической практике лечения мРЖ и мРТК нашли свое применение современные антиметаболиты (производные фторпиримидинов, антифолаты, прямые ингибиторы тимидилат синтетазы), новые платиновые производные, таксаны, а также стали использоваться препараты целевой терапии. К сожалению, по ряду объективных причин, в основном экономического характера, опыт использования современных терапевтических схем в России недостаточен и не систематизирован.

За последние годы изменились методики оценки степени распространения болезни и контроля эффективности лечения, в связи с появлением новых препаратов и режимов лечения изменился спектр токсичности химиотерапевтических схем, что требует пересмотра и обобщения этих показателей.

Внимание химиотерапевтов всего мира акцентируется на анализе факторов способных прогнозировать течение заболевания и возможности терапии. Информация о клинических и

биохимических факторах прогноза зачастую противоречива. Анализ этих факторов в представленной работе позволит оптимизировать лечение.

Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности данной темы, так как разработка, совершенствование и переоценка различных химиотерапевтических комбинаций является актуальным и перспективным направлением научных исследований. Выделение клинически значимых факторов прогноза позволит оптимизировать лечение на основе индивидуального прогнозирования. Цель исследования

Целью работы является совершенствование лекарственной терапии местнораспрост-раненного и метастатического рака желудка и рака толстой кишки. Задачи исследования

Из актуальности темы логично вытекают задачи исследования:

1. По современным критериям оценить терапевтическое значение наиболее распространенного в России и Европе режима терапии рака желудка CF (цисплатин + фторурацил).

2. Оценить возможность достижения контроля болезни при метастатическом раке желудка с помощью режима DCF (доцетаксел + цисплатин + 5 фторурацил)

3. Оценить эффективность и переносимость перорального антиметаболита S-1 широко применяемого в Японии и нового для России и Европы.

4. Оценить терапевтическое значение комбинации канглайт + ELF (этопозид + лейко-ворин + 5 фторурацил) при раке желудка Канглайт наиболее употребляемое в Китае антиан-гиогенное лекарство для лечения рака

5. Оценить эффективность и токсичность разработанной модификации режима FOLFOX при раке толстой кишки.

6. Оценить комбинацию FOLFIRI при диссеминированном раке толстой кишки на основании собственного опыта по непосредственной эффективности, по достижению медианы безрецидивной и общей выживаемости, переносимости комбинации.

7. Оценить эффективность и переносимость таргетного препарата авастина (бевацизу-маб) в комбинации с FOLFOX при раке толстой кишки. Этот режим в Европе считается лучшим, отечественный опыт использования авастина небольшой.

8. Оценить по эффекту и переносимости при раке толстой кишки новый для этой локализации препарат — пеметрексед, мультиэнзимный антиметаболит.

-59. Оценить токсичность и эффективность нового антиметаболита томудекса при раке толстой кишки. В онкологических учреждениях России при раке толстой кишки этот препарат применяется недостаточно широко.

10. Оценить факторы прогноза отдаленных исходов лекарственной терапии диссеми-нированных рака желудка и толстой кишки. Научная новизна и практическая значимость исследования.

На большом материале проанализированы факторы прогноза исходов лекарственной терапии диссеминированных опухолей желудка и толстой кишки.

Уточнены непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также токсичность у больных, подвергнутых разным методам терапии рака желудка

Впервые в нашей стране для лечения диссеминированного рака желудка использовался канглайт в комбинации с ELF и выявлена тенденция к увеличению медианы выживаемости этой когорты больных.

В диссертации привлечено внимание к препарату томудекс, а также препарату пемет-рексед недостаточно изученным при раке толстой кишки и мало применяемым в России.

Обобщен опыт использования бевацизумаба при раке толстой кишки. Этот таргетный препарат пока еще очень редко употребляется в практических учреждениях страны. Проанализирован его токсикологический профиль. Он отличается по побочным эффектам от классических химиотерапевтических лекарств.

Проанализирован на собственном материале опыт применения режима DCF при раке желудка. Эта комбинация обсуждается, как стандарт первой линии терапии в Европе и США.

Изученные препараты и комбинации используются в повседневной практике химиотерапевтических отделений РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина и рекомендуется для лечения больных диссеминированным раком желудка и толстой кишки в районных и областных диспансерах страны.

Материалы диссертации были доложены 10 октября 2008 года на совместной научной конференции отделения клинической фармакологии и химиотерапии, проктологического отделения, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, хирургического отделения абдоминальной онкологии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств, отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения, отделения химиотерапии.

Основные положения работы были изложены на Российских (2004, 2005, 2006, 2007, 2008 Москва, Казань, Ростов на Дону), и Международных конгрессах и конференциях (2001, 2005,2007 Бухарест, Москва, Витебск, Стамбул).

По итогам исследования в журналах и сборниках опубликовано XX научных работ. Материалы диссертации вошли в 4 монографии. Структура диссертации.

Диссертация написана в форме монографии, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и указателя литературы.

Материалы диссертации изложены на 274 страницах машинописного текста, иллюстрированы -/^УУтаблицами. ¿¿0 графиками, & рисунками.

Библиография включает _209_литературных источников, из которых отече-

Материалы и методы.

Набор больных в настоящее исследование выполнялся с 1999 по 2007 годы. В исследование включались пациенты старше 18 лет с верифицированным диагнозом метастатического рака желудка (мРЖ) и метастатического рака толстой кишки (мРТК), имеющие измеряемые проявления заболевания, оцененные методом спиральной компьютерной томографии согласно RECIST критериям.

До начала лечения у всех больных отмечена удовлетворительная функция костномозгового кроветворения и нормальная почечная и печеночная функции (гемоглобин >10 гр/л; абсолютное число нейтрофилов > 1500×109; абсолютное число тромбоцитов > 100000×109; уровень билирубина — 2 зон метастазирования.

Специфические осложнения для авастина характеризовались I и II степенями, токсических событий III и IV степени было всего два.

Гематологическая токсичность III и Г/ степени наблюдалась лишь в 10% случаев. Гастроэнтерологическая токсичность бала слабо выражена — в 5% отмечалась высокая эмето-генность (III и IV степени). Выраженные биохимические нарушения характеризовались повышением ЛДГ и ЩФ — 5% и 10%.

Разработанный Doullard et al. режим FOLFIRI был оценен нами в 1-й линии терапии на 44 больных с метастатическим раком толстой кишки.

У 88,6% включенных в исследование больных отмечались метастазы в печень, в том числе у 61,3% метастатическое поражение захватывало более 50% объема этого органа, более 85% пациентов имели сочетанные метастазы в различных органах.

В результате проведенного лечения контроль болезни достигнут в 91% случаев, частичная регрессия в 34%. Время свободное от прогрессирования — 7,2 месяцев и медиана общей выживаемости -16,8 месяцев.

Переносимость режима была удовлетворительной. В 30% нейтропения была III-IV степени. FOLFIRI — слабоэметогенный режим, III-IV степени тошнота у 6,8% и рвота у 9% пациентов, диарея в тяжелой форме (III-IV степени) зафиксирована у 9% больных.

Характеризуя наши результаты по использованию комбинации XELIRI в 1-й линии терапии диссеминированного РТК, отметим отягощенность контингента больных включенных в исследование. Более 55% пациентам были выполнены лишь паллиативные операции, в 38,8% хирургические вмешательства осуществлялись на фоне кишечной непроходимости. В 35% объем поражения печени превышал 50% ткани этого органа, у одной трети больных были метастазы в легкие.

Симптоматический эффект был выраженным — в 77,2%.

Полная регрессия зафиксирована в 5,5%, частичная — в 22,5%, стабилизация в 58,3%. Т.о контроль болезни получен в 86,3%. По непосредственному эффекту наши данные могут считаться сопоставимыми с международными.

Медиана времени до прогрессирования составила 7,1 месяцев, медиана общей выживаемости 13,9 месяцев и годичная выживаемость 57,9%. Полученные нами результаты несколько хуже, чем данные международных исследований. Режим XELIRI в нашем исследовании был облегчен, что снизило токсичность, но уменьшило интенсивность терапии. Гематологическая токсичность, наблюдалась довольно часто 70,2%, но только у 29% нейтропения была III-IV степени, фебрильная нейтропения в 2,7%, анемия и тромбоцитопения отмечены в 15,4%.

Из негематологической токсичности фиксировали диарею III-IV степени у 21,6%, рвоту III-IV степени у 13,5% больных, повышение ШФ у 18,9%, повышение АЛТ и ACT у 8,1%.

Модифицированный в нашем исследовании режим FOLFOX привел к контролю болезни у 72,6% пациентов мРТК, медиане выживаемости — 16,6 месяцев, времени свободному от прогрессирования — 5,3 месяцев, одногодичной выживаемости — 82,9%, двухлетней выживаемости — 30,5% и снижению общей токсичности.

Эти данные находятся в соответствии с материалами разработчиков режима. Однако, нам удалось их добиться при снижении цикловой дозы 5 фторурацила до 1500 мг/мг, отказа от болюсного введения этого препарата, уменьшении дозы лейковорина и сохранении дозы оксалиплатина. В нашем исследовании по некоторым показателям зарегистрирована меньшая токсичность, чем в оригинальном режиме. Сводные данные по эффективности представлены в таблице № 9.

Результаты лечения больных раком толстой кишки

ТОМУДЕКС А1ЛИ АВАСТИН + Х/Г роиш ХЕШИ гоиох

Объективный ответ 13 22 52,9 34 28 27,3

Стабилизация 61 72 47,3 57 58,3 45,4

Прогрессирование 26 6 0 9 13,8 27,3

Контроль болезни 74 94 100 90,9 86 72,7

Время свободное от прогрессирования (мес.) 4,3 6 8,8 7,2 7,1 5,3

1 Медиана выживаемости (мес.) 13 15 18,1 16,7 13,9 16,6

[ Выживаемость 1 год 55 72 79,6 70,4 57,9 82,9

Среди статистически значимых для прогноза выживаемости в течение года и более оказались следующие факторы: отсутствие или наличие первичной опухоли к моменту начала терапии по поводу диссеминированного процесса Среди пациентов с удаленным первичным очагом выжили более года 70,4%, с неудаленной первичной опухолью толстой кишки 41,5%. Относительная вероятность прожить более года у больных в первой подгруппе на 30% превышает этот показатель во второй подгруппе (НИ=8,7 и 6,1; р=0,028).

Значимыми оказались различия в выживаемости для пациентов с исходным статусом ЕСОв 0; ЕСОв 1 или ЕСОв 2, выжит соответственно 85,3%; 65,9% и 38,3%. Относительный риск смерти до года на 18,1% выше у больных в подгруппе ЕСОй 2 в сравнении с подгруппой ЕОЮ 0 (НЯ= 6,8 и Ш.=8,3; р=0,004).

Анемия, зарегистрированная до лекарственного лечения, негативно сказывается на показателях одногодичной выживаемости. Среди больных с анемией 1 год выжили 32%, без нее 77%. Относительный риск умереть в течение года у больных с анемией на 50,5% больше, чем при ее отсутствии (НЯ= 11,1 и 5,5; р=0,003).

Такой показатель, как щелочная фосфатаза, при повышении ухудшает одногодичную выживаемость до 51,4%. При нормальном уровне щелочной фосфатазы этот показатель -81,4%. Относительный риск смерти до года в группе с повышением ЩФ на 33,2% выше, чем в другой подгруппе (НЯ= 12,5 и 8,1; р=0,011).

Повышение уровня AJIT и/или ACT выше нормы до терапии — неблагоприятные факторы прогноза одногодичной выживаемости. При нормальном уровне трансаминаз 69,6% прожили более года и лишь 14,8% с повышенным уровнем этих ферментов (р=0,015).

Достоверными оказались данные о значении повышения до начала лечения СЕА и СА 19-9. Годичная выживаемость в подгруппах с повышенным значением маркеров СЕА 67,5% и СА 19-9 62,3%; без повышения — 70,3% и 73,9% (для СЕА — HR= 10,6 и 0,9; р=0,015; для СА 19-9 — HR= 11,8 и 5,6; р=0,04).

Наличие метастазов в печень неблагоприятно сказывалось на одногодичной выживаемости — 66,5%. При отсутствии метастазов более одного года выжили 75,4% больных. Риск смерти до года в подгруппе пациентов с метастазами в печень превышал этот показатель у больных без метастазов в печень на 63% (HR= 10,0 и 3,7; р=0,0049).

Число пораженных опухолью зон отражалось на одногодичной выживаемости: при одной зоне 72,7%; при двух зонах 65,0%, при трех и более зонах 57,3%. Однако при статистической обработке эта разница оказалась не достоверной, что вероятнее всего обусловлено недостаточным числом больных.

Оценка объективного эффекта имела существенное значение для прогноза выживаемости пациентов более года. В случае успешного лечения, при достижении объективного ответа выживаемость составляет 88,4%, при отсутствии такового на 35% меньше, лишь 53,6%. Относительная вероятность прожить более года у успешно леченых пациентов на 75% выше, чем при отсутствии объективного эффекта. Данные статистически достоверные — р = 0,00001. Больные с подтвержденной полной регрессией выжили 1 год в 82%; частичной 88,7%; пациенты со стабилизацией в 66,1%; с прогрессированием 42,5%. Относительная вероятность смерти до года пациентов со стабилизацией на 90,1% больше чем для больных с полной регрессией и на 64% больше чем для пациентов с частичной ремиссией — р=0,0032.

При достижении контроля заболевания, т.е. суммации объективного эффекта и стабилизации, более 1 года прожили 73,3% пациентов. В группе больных, где контроль роста недостигнут, живы более года 42,5% пациентов. Относительная вероятность смерти во второй группе была на 31% больше чем в первой (HR=I 1,5; HR=7,9; р=0,002).

Оценивая значение тех или иных противоопухолевых агентов в лечении диссемини-рованного рака толстой кишки, отметим, что введение в лечебные программы авастина значимо повысило одногодичную выживаемость — 79,6%; в сравнении с XELIRI (57,9%) и тому-дексом (55%); (HR соответственно 5,6; 11,1 и 13,5; р=0,0005). Относительная вероятность не-

дожития при применении авастина была на 49,5% ниже, чем больных получавших XELIRI и на 58% ниже, чем в подгруппе получавшей томудекс.

Выживаемость более года у больных получивших в составе комбинаций оксалипла-тин составила 82,9%, без этого платинового препарата -56%. Риск смерти в течение года при лечении комбинациями, не содержащими оксалиплатин увеличен на 44,8% (HR 13,0; HR4,4 и р=0,00003).

Значимые факторы прогноза были использованы для построения регрессионной модели Кокса (таблиц № 10). В результате многофакторного анализа 6 факторов оказались статистически значимыми (для всех р 2 1,62

Наличие подтвержденного эффекта химиотерапии 0,38

Включение в комбинации оксалиплатина 0,46

1. В связи с наивысшими показателями медианы общей выживаемости (11,6 месяцев), непосредственного эффекта (41,6%), контроля болезни (86%), выживаемости в течение 1,5 лет — 40%, 3 лет — 36% режим DCF может рассматриваться как стандарт первой линии терапии диссеминироваяного рака желудка и служить эталоном сравнения при испытании новых схем и препаратов. С осторожностью режим может использоваться у ослабленных больных, с ECOG 2 и исходной миелосупрессией.

2. Режим восьмидесятых годов CF, переоцененный нами по современным критериям, сохраняет свои позиции при первой линии терапии метастатического рака желудка. Объективный ответ регистрируется у 38,6%, контроль болезни у 77,6%, медиана выживаемости 9,3 месяца, одногодичная выживаемость в 43,4%. Его преимущества — экономическая доступность и меньшая токсичность в сравнении с комбинацией DCF.

3. Комбинация CS1 позволяет контролировать болезнь у 73% больных (у 30,7% регистрируются объективный эффект и у 42,3% стабилизация), медиана общей выживаемости — 8,6 месяцев, одногодичная выживаемость — 28,5%. Перспективно создание новых комбинаций с участием S1 и их изучение при мРЖ.

4. Канглайт в комбинации с режимом ELF в терапии метастатического рака желудка приводит к некоторому увеличению медианы общей выживаемости — 9,1 месяцев (от ELF 7-8 месяцев), объективный эффект комбинации — 27,8%, симптоматический — 61%. Для определения места и роли канглайта в терапии мРЖ необходимо проведение рандомизированных исследований,

5. Одной из целей паллиативной химиотерапии является улучшение качества жизни больных, за счет контроля над симптомами. Исследованные режимы обладают симптоматическим эффектом в диапазоне от 61,6% до 88%.

6. При однофакторном статистическом анализе следующие показатели достоверно влияли на выживаемость больных метастатическим рака желудка: режим, длительность лекарственной терапии и ее результаты (объективный эффект, стабилизация, прогрессирование и контроль заболевания), исходный статус ECOG 0/1 — 2, число зон метастазирования. Исходное повышение уровня маркеров СЕА и CA 19-9, а АЛ Г, ACT, ЛДГ.

7. При многофакгорном анализе независимыми прогностическими факторами, влияющими на выживаемость оказались: число курсов терапии; модификации режима химиотерапии;

.достижение объективного эффекта; состав схем; число зон метастазирования; исходный уровень СЕА.

8. Применение авастина в комбинации с режимами FOLFOX4 и XELOX в первой линии терапии мРТК привело к 100% контролю заболевания, объективному эффекту у 52,9% больных, медиане общей выживаемости 18,1 месяцев, не усилив токсический профиль базовых режимов. Наши результаты созвучны международным оценкам роли авастина в лечении мРТК.

9. Модифицированный режим FOLFOX при мРТК привел к сопоставимым по эффекту данным de Gramount (2000) — контроль болезни достигнут в 72,6%, медиана выживаемости -16,6 месяцев, одногодичная выживаемость 82,9%, двухлетняя выживаемость 30,5% и снижению общей токсичности. Этот облегченный режим мало токсичен и легко выполним. Его следует рекомендовать для использования в амбулаторной практике.

10. Разработанный французскими исследователями режим FOLFIRI в первой линии терапии РТК, по нашим данным умеренно токсичен (нейтропения и диарея в основном I-II степени), удается добиться частичного эффекта у 37%, стабилизации у 57% больных, при медиане выживаемости 16,8 месяцев. Режим может применяться в первой линии терапии мРТК при непереносимости к платиновым препаратам, а также как альтернативный при второй линии терапии.

11. Режим XELIRI в нашей модификации удовлетворительно переносим больными с обширными метастазами РТК. Общий эффект зарегистрирован у 28%, стабилизация у 58,3% и контроль болезни у 86,3%. Время до прогрессирования составило 7,1 месяцев. Медиана общей выживаемости — 13,9 месяцев и одногодичная выживаемость — 57,9%. Режим больше подходит для второй линии терапии мРПС.

12. Комбинация ALIRI позволила контролировать болезнь у 94% больных (объективный эффект у 22% и стабилизация у 72% пациентов). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6 месяцев и медиана общей выживаемости — 15 месяцев. Данный режим может быть рекомендован пациентам, не переносящим фторпиримидины, чаще во второй линии терапии.

13. Эффект томудекса (ралтитрекседа) при метастатическом раке толстой кишки сопоставим с 5 фторурацилом, но контроль болезни (63%) и медиана выживаемости (13 месяцев) выше. Целесообразно исследование комбинаций на основе томудекса во второй линии терапии мРТК.

-5314. При однофакторном статистическом анализе достоверно влияли на выживаемость больных мРТК: наличие или отсутствие первичной опухоли; исходные: анемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, AJIT, ACT, СБА, CA 19-9, статус ECOG >2, прогрессирова-ние на фоне 1-й линии терапии. Результаты лечения — объективный ответ или контроля над болезнью, позитивно отражаются на выживаемости. Из терапевтических компонентов наиболее значимы для улучшения выживаемости оксалиплатин и авастин.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Гарин A.M., Базин И.С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы.// М. изд. Инфомедиа Паблишерз. — 2003 — 256 страниц.

2. Гарин A.M., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. / Рак желудка, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, первичный рак печени.// М. изд. КМК — 2006 — 266 страниц.

3. Гарин A.M., Базин И.С. Справочное руководство по лекарственной терапии солидных опухолей.// М. изд. МГУ. — 2007 — 300 страниц.

4. Базин И.С., Гарин A.M. Таргетные антиангиогенные препараты в терапии солидных опухолей. // Врач. — 2008 -№11, стр. 52-55.

5. Гарин А.М., Базин И.С. Интеграция доцетаксела в программах лечения рака желудка// Трудный пациент. — 2006 — том 4, №11, стр. 15-18.

6. Базин И.С. Современная тактика комбинированного лечения метастатического рака толстой кишки.// Трудный пациент. — 2006 — том 4, №11, стр. 23-26.

7. Гарин A.M., Базин И.С., Барышников А.Ю., Кадагидзе З.Г., Чития JI.B. Опыт применения канглайта для инъекций в Российском онкологическом научном центре.// Российский биотерапевтический журнал. — 2006 — том 5, №2, стр. 98-104.

8. Гарин A.M., Базин И.С., Нариманов М.Н. Обзор возможностей химиотерапии рака желудка.// Русский медицинский журнал. — 2001 — том 9, №22 (141), стр. 989 — 992.

9. И.С. Базин, A.M. Гарин. Рак желудка: значение проблемы и современные возможности лечения.// Русский медицинский журнал. — 2002 — том 10, №14 (158), стр. 588-593

-5410. Доброва Н.В., Базин И.С., Личиницер М.Р., Гарин А.М., Горбунова В.А. Изучение эффективности томудекса в 1-й линии терапии у больных распространенным колорек-тальным раком.// Современная онкология. — 2000 — том 3, №1, стр. 32-33.

11. Базин И.С., Гарин A.M. Кампто (иринотекан) — препарат с широким спектром противоопухолевого действия.// Фарматека. -2002 — №12, стр. 49-53.

12. Базин И.С., Гарин А.М., Жарков С.А., Нариманов М.Н. Рак толстой кишки состояние проблемы.// Российский медицинский журнал. — 2003 — том 11, №11, стр. 674-679.

13. Нариманов М.Н., Базин И.С., Трякин A.A., Ефимов О.Н., Гарин А.М. Непосредственные и отдаленные результаты применения таксотера в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при диссеминированном раке желудка (предварительные результаты).// Вестник РОЩ РАМН им. Блохина РАМН. — 2000 — №4, стр. 35-39.

14. Нариманов М.Н., Мамедов М.Д., Базин И.С., Гарин A.M., Тюляндин С.А. Три режима химиотерапии диссеминированного колоректального рака.// Современная онкология. — 2001 — том 3, №4, стр. 154-157.

15. Базин И.С., Жарков С.А., Гулевская Е.Э., Гарин A.M. Обзор по томудексуУ/ Современная онкология. — 2005 — №11, стр. 14-17.

16. Гарин A.M., Базин И.С., Канагавел Д. Таргетные препараты в лечении рака толстой кишки.// Вестник РАМН. — 2009, №8 (принят к печати).

17. Базин И.С., Гарин А.М., Насырова Р.Ю., Канагавел Д., Тюляндин С.А. Доцетаксел в программах лечения метастатического рака желудка.// Вестник РАМН. — 2009, №8 (принят к печати).

18. Сердюк О.И., Шелепов В.П., Базин И.С., Гарин A.M., Нариманов М.Н., Кныш В.И., Лихтенштейн A.B. Вьивление мутантных последовательностей K-ras в ДНК мочи онкологических больных.// Экспериментальная онкология. — 2000 — том. 22, №5, тезисы 202.

19. Нариманов М.Н., Базин И.С., Гарин A.M. Жарков С.А. Применение еженедельных инфузий 5-фторурацила с лейковорином у больных диссеминированным колоректаль-ным раком.// Тезисы докладов 2-го съезда онкологов стран СНГ, Киев. — 2000 — тез. 750.

20. Базин И.С., Нариманов М.Н., Гарин A.M. Опыт применения таксотера в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в лечении диссеминированного рака желудка.// Тезисы докладов 2-го съезда онкологов стран СНГ, Киев. — 2000 — тез. 626.

-5521. Гарин A.M., Базин И.С. Ралтититрексед (томудекс): клиническое применение при опухолях желудочно-кишечного тракта.// Юбилейный сборник статей, посвященный 45-летию отделения химиотерапии РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина. — 2006 — стр. 231239.

22. Bazin I., Narimanov М., Tryakin A., Garin A. Raititrexed alone and with continuous infusion of 5-fluorouracil (5-FU) in patients with advanced colorectal cancer.// Annals of oncology. — 2002 — Vol.13, Suppl. 5, pp. 84, abstract 304.

23. Bazin I., Narimanov M., Garin A. Combination of docetaxel with 5 fluorouracil and cisplatin in patients with advanced gastric cancer.// Eur. J. Cancer. — 2003 -Vol. 1, № 5, abs. 198.

24. Bazin I., Garin A. Control of symptoms by chemotherapy in patients with advanced gastric cancer.// J. Supportive Care in Cancer, — 1999 — № 23, abstract 35.

25. M. Lichinicer, N. Dobrova, I. Bazin, A. Garin, V. Gorbunova. Oxaliplatin Combined with 4-haurs 5-Fluorouracil Infusion and Folinic Acid Every 2 Weeks in Patients with Metastatic Colorectal Cancer.// J. Clin. Oncology, — 2001 — № 20 abstract 569.

26.1.Botezatu, O.Serdyuk, A.Lichtenshtein I. Bazin, et al. Genetic Analysis of DNA Excreted in Urine: A New Approach for Detecting Specific Genomic DNA Sequences from Cells Dying in an Organism.// J. Clinical Chemistry. — 2000 — 46:8, p.p. 1078-1094.

27. Craig R Underbill, David Goldstein, Igor Bazin, Vera A Gorbunova, Mikhail Y Biakhov, Allen Melemed, Anwar Hossain, Dmitry A Granov. A randomized phase II trial of peme-trexed plus irinotecan (ALIRI) versus leucovorin-modulated 5-FU plus irinotecan (FOLFIRI) in first-line treatment of locally advanced or metastatic colorectal cancer.// Annals of Oncology. — 2006 — vol.16, Suppl. 10, abstract 338.

28. Craig R Underbill, David Goldstein, Igor Bazin, Vera A Gorbunova, Mikhail Y Biakhov, Allen Melemed, Anwar Hossain, Dmitry A Granov. A randomized phase II trial of peme-trexed plus irinotecan (ALIRI) versus leucovorin-modulated 5-FU plus irinotecan (FOLFIRI) in first-line treatment of locally advanced or metastatic colorectal cancer.// Oncology. — 2007 — 73: p.p.9-20.

Подписано в печать 14.04.09 , Формат 60×84/16. Бумага офсетная. _____Тираж 100 экз. Заказ № 388

Смотрите еще:

  • Брыжеечные лимфоузлы кишки Лимфатические узлы брюшной полости у скота Расположены преимущественно в брыжейках, воротах внутренних органов, вдоль крупных кровеносных сосудов. Отток лимфы – из органов брюшной полости […]
  • Этиология гастрита и язвенно Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему: Язвенная болезнь и хронический гастрит, ассоциированные с инфекцией H. Pylori (дыхательная лазерная диагностика и современная […]
  • Снять острый приступ гастрита Как правильно снять боль при гастрите * Чтобы снять боли при приступе острого гастрита, иногда достаточно очистить желудок — выпить несколько стаканов теплой воды или раствора питьевой […]
  • После пластики пищевода Пластика пищевода при его доброкачественных сужениях Текст научной статьи по специальности «Гастроэнтерология и гепатология» Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор […]
  • Жкт у недоношенных Жкт у недоношенных Формирование патологии желудочно-кишечного тракта у недоношенных детей при внутриутробных инфекциях Выявить особенности течения гастроинтестинального синдрома у […]
  • Овёс при гастрите с повышенной кислотностью Рецепты от гастрита с повышенной кислотностью Свежеотжатый картофельный сок Сырые клубни картофеля вымыть, вытереть и протереть через мелкую терку. Через марлю отжать из картофельной […]