Розацеа гастрит

Розацеа – это хроническое рецидивирующее заболевание кожи лица, возникающее, как правило, после 30 лет. Женщины страдают им в 4 раза чаще, чем мужчины. Розацеа не проходит сама, и если ее не лечить, может стать причиной возникновения серьезных косметических и психологических проблем.

Характерный признак заболевания – покраснение и небольшой отек кожи на щеках, носе, лбе, подбородке и, изредка, на шее и в области декольте. Часто на фоне покраснения развиваются небольшие зудящие папулы ярко-розового, красного или малинового цвета. При интенсивной работе сальных желез образуются гнойники с желтым или желто-зеленым гноем. Кожа лица становится очень чувствительной, страдающие жалуются на покалывание или жжение кожи. Постепенно кожа лица в зоне поражения уплотняется и становится бугристой. Сосуды кожи расширяются, на лице появляется сосудистая сетка или сосудистые звездочки – телеангиоэктазии.

Примерно половина страдающих розацеа жалуется на сухость, резь в глазах или на слезотечение.

Эти симптомы могут то исчезать, то появляться. Обостряется заболевание в жаркую погоду, при приеме горячей пищи, употреблении алкоголя.

Точной причины розацеа пока не установлено. Но известно, что в ее развитии важную роль играют несколько факторов. Так, у многих страдающих розацеа обнаружен возбудитель демодекоза – клещ Demodex folliculorum.

Еще один важный фактор, способствующий развитию этого заболевания, — нарушение работы желудочно-кишечного тракта. Почти у 90 % страдающих розацеа диагностирован гастрит, причем у большинства он гипо- или анацидный. Более чем у 30 % пациентов обнаружены патологии слизистой оболочки тонкой кишки. У многих страдающих розацеа также выявляется Helycobacter pylori.

Некоторые врачи считают, что в развитии розацеа играют важную роль эндокринные нарушения. Известно, что розацеа может развиваться у страдающих сахарным диабетом, климактерическим синдромом и овариальной недостаточностью. Однако нет сведений, что это заболевание сопутствует, например, патологиям щитовидной железы.

Раньше считали, что розацеа развивается под влиянием психических факторов, однако эта теория до сих пор не подтверждена.

А неправильная регуляция работы сосудов кожи точно способствует развитию розацеа. Из-за нарушения кровотока развивается венозный стаз как раз в области покраснения лица при розацеа.

В течении заболевания выделяют несколько стадий:

  • эритематозную;
  • папуло-пустулезную;
  • пустулезно-узловатую.

Выделяют три степени тяжести розацеа:

  • Для розацеа первой степени характерны персистирующая эритема и телеангиоэктазии. Эритема может сохраняться на коже несколько часов и даже несколько дней. Сосудистые звездочки располагаются на щеках и на носу.
  • При розацеа второй степени тяжести на коже появляются папулы и пустулы, заживающие без образования рубцов.
  • При розацеа третьей степени тяжести на коже образуются воспалительные узлы и бляшки. Кожа на лице утолщается, поры становятся расширенными, образуются бугры.

На третьей стадии часто развиваются осложнения – ринофима (поражение кожи носа, встречается только у мужчин), гнатофима (поражение кожи подбородка), метафима (поражение кожи лба), отофима (поражение кожи ушей). Эти осложнения появляются из-за гиперплазии соединительной ткани и сальных желез. Кожа становится неровной, бугристой, поры кожи очень широкие, секреция сальных желез повышена. При надавливании из устьев сальных желез выделяется белый пастообразный секрет. Часто на коже появляются опухолевидные образования и червеобразные утолщения. Цвет пораженной кожи варьирует от желтоватого до застойно-красного. Эти изменения возникают, если запустить болезнь.

Диагностика

В большинстве случаев для постановки диагноза достаточно осмотра дерматолога. Однако дальнейшие исследования необходимы для выбора лечения. Так, если на коже есть пустулы и гнойники, делают бактериальный посев на питательную среду. Также делается соскоб для выявления клеща Demodex folliculorum. Проводятся исследования желудочно-кишечного тракта, сдают анализ крови на гормоны, анализ крови на сахар, общий и биохимический анализы крови.

Возможно дополнительно потребуется консультация эндокринолога, гинеколога или гастроэнтеролога.

Розацеа дифференцируют с вульгарным акне, системной красной волчанкой, себорейным дерматитом, микозами.

Лечение розацеа направлено на снижение воспаления, улучшения тонуса сосудов, улучшение оттока крови от лица.

Лечение индивидуальное, оно зависит от стадии и течения заболевания, сопутствующих патологий.

При наличии угрей назначают мази с антибиотиками или противовоспалительными компонентами. Воспаление можно снять и примочками из настоев лекарственных трав.

Для устранения отека рекомендуется массаж лица.

При розацеа нужно правильно питаться, исключить из рациона острую и слишком горячую пищу, алкоголь, кофе и крепкий чай.

Очень важен правильный уход за кожей лица. Косметика не должна содержать спирта, гормональных добавок, раздражающих веществ. В масках не должно быть сосудорасширяющих компонентов. Умываться рекомендуется теплой водой.

Загорать при розацеа нужно с осторожностью, так как ультрафиолет способствует обострению заболевания. Переохлаждаться при этом заболевании также не рекомендуется.

Телеангиоэктазии убирают специальными аппаратными процедурами.

При ринофиме и других фимах пораженные ткани иссекают.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему: Особенности клиники и лечения розацеа, ассоциированной с хеликобактерной инфекцией

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности клиники и лечения розацеа, ассоциированной с хеликобактерной инфекцией

На правах рукописи

Р Г5 ОД 2? ФЕВ 2002

ЧЕРНЯК АНАСТАСИЯ ЯКОВЛЕВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РОЗАЦЕА, АССОЦИИРОВАННОЙ С ХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14.00.05 — Внутренние болезни 14.00.11 — Кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Тюменской государственной медицинской академии

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор

Университет Дружбы Народов

И. В. Медведева Ю.Э. Русак

Л.И. Гапон А.А. Кубанова

на заседании Специализированного совета К 208.101.01 в Тюменской государственной медицинской академии (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, д. 54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ТГМА.

Ученый секретарь Специализированного совета к.м.н., доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Достаточно высокая распространенность, неясность этиологии и многих сторон патогенеза, а также отсутствие эффективной терапии делают проблему розацеа весьма насущной для современной дерматологии. Несмотря на многочисленные исследования, выполненные к настоящему времени, многие вопросы этиологии, патогенеза и терапии розацеа остаются нерешенными [Бабаянц P.C. с соавт., 1983; Потекаев H.H., 2000].

Хорошо известно, что одним из важных этиопатогенетических факторов заболеваний гастродуоденальной области является Helicobacter pylori (HP) [Блинков И.Л., 1997; Ивашкин В.Т., с соавт., 1999; Акилов Х.А. с соавт., 2000; Аруин Л.И., 1998; 1999; Аруин Л.И., Исаков В.А., 2000; Баранская Е.К., 2000; Калинин A.B., 2001]. Кроме того, все чаще рассматривается ассоциация хеликобактерной инфекции с рядом заболеваний, не связанных с пищеварительной системой [Ахметов И.И. с соавт., 2000; В.М. Dasani et al., 1998; A.Gasbarrini, et al., 1998]. Также, установлено существование этиопатогенетической связи хеликобактерной инфекции с такими заболеваниями как хроническая идиопати-ческая крапивница, аутоиммунный атрофический тиреоидит, атопический дерматит. В зарубежной литературе последних лет имеются установленные данные об ассоциации хеликобактерной инфекции с печеночной энцефалопатией, мигренью, и улучшении течения данных заболеваний после эрадикации HP.

Одним из наиболее распространенных взглядов на этиологию розацеа является теория взаимодействия клинической манифестации заболевания и наличия патологии желудочно-кишечного тракта [Курдина М.И., с соавт., 1998; Потекаев H.H., 2000; Суворов А.П. с соавт., 2000; Шушнина Е.А. с соавт., 2001]. В зарубежной и отечественной литературе приводятся результаты многочисленных исследований, устанавливающие возможную взаимосвязь развития клинических симптомов розацеа с сопутствующей желудочно-кишечной патологией.

Несмотря на то, что целый ряд исследователей высказывают предположения о возможной связи инфекции HP и розацеа [Потекаев H.H., 2000; Суворов А.П., с соавт., 2000, Шушнина Е.А. с соавт., 2001; Jansen T., Plewig G., 1995, 1996, Wolf R., 1996; Rebora A. et al, 1994; Parish L.C., Witkowski J.A., 1995], в настоящее время не описаны клинические особенности течения розацеа, ассоциированной с инфекцией HP, а так-

же нет данных об улучшении клинического течения розацеа после проведения эрадикации НР.

Терапия больных розацеа представляет трудную задачу, так как использование любого из предлагаемых в настоящее время методов лечения в виде монотерапии не приводит к полному выздоровлению, а оказывает лишь временный эффект. Наличие неясных до настоящего времени многих сторон этиологии и патогенеза розацеа, отсутствие надежных методов лечения, делает проблему разработки новых подходов к терапии данной патологии, крайне актуальной для современной дерматологии.

Изучить особенности клиники и этиопатогенетической терапии розацеа, ассоциированной с хеликобактерной инфекцией.

1. Изучить частоту хеликобактерной инфекции у больных розацеа, а также особенности клинического течения заболевания, ассоциированного с инфекцией НР.

2. Установить клинико-лабораторную взаимосвязь между патологией желудочно-кишечного тракта и выраженностью и тяжестью клинических симптомов розацеа.

3. Оценить клиническую эффективность проведения эрадикации НР в комплексной терапии розацеа

В результате исследований, проведенных с помощью метода фибро-гастродуоденоскопии с проведением биопсии из антрального отдела желудка, с последующим проведением анализа методом полимеразной цепной реакции и метода бактериоскопии осадка порции желудочного сока, полученного натощак, изучена частота обнаружения НР у больных розацеа и в группе сравнения. Установлено, что у больных розацеа наблюдается высокая частота ассоциации заболевания с гастроэнтерологической патологией, обусловленная наличием хеликобактерной инфекции, что является обоснованием включения в комплексное лечение розацеа современных схем эрадикационной терапии.

Впервые изучены особенности клинической картины у больных розацеа, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori. Опираясь на результаты проведенного исследования, установлено, что у больных роза-цеа, ассоциированной с хеликобактерной инфекцией, наблюдается более частое возникновение тяжелых форм заболевания, в частности папулезной и пустулезной форм, что существенно ухудшает качество жизни больных.

Впервые получен опыт введения в комплексную терапию розацеа метода трехкомпонентной эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori, при этом отмечен значительный клинический эффект, подтвержденный лабораторными данными ФГДС, ПЦР и бактериоскопии.

Практическая ценность исследования заключается в разработке новых стандартов обследования больных розацеа, включающих комплексное обследование желудочно-кишечного тракта, направленных на обнаружение клинически бессимптомных форм гастроэнтерологической патологии, в особенности хронического гастрита. Существенно важным является включение в комплексное обследование больных метода ПЦР-диагностики биоптатов желудка, так как позволяет обнаружить инфицирование HP даже в случаях отсутствия клинической картины заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Определенное значение имеет и внедрение, на основании комплексного обследования ЖКТ, в программы лечения у больных розацеа эрадикационной терапии HP, так как данный метод лечения дает значительно больший процент положительных результатов и более продолжительную ремиссию дерматологических проявлений у этих пациентов, что существенно улучшает результаты лечения и положительно влияет на качество жизни больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных розацеа по результатам комплексного исследования наблюдается высокая частота патологии желудочно-кишечного тракта, обусловленная наличием хеликобактерной инфекции.

2. При ассоциации розацеа с хеликобактерной инфекцией регистрируется более высокий процент тяжелых форм заболевания.

3. Внедрение в комплексную терапию розацеа, ассоциированной с хели-кобактерной инфекцией программы эрадикационной терапии НР существенно улучшает результаты лечения розацеа и увеличивает сроки ремиссии заболевания.

Состоялась 24 декабря 2001 года на совместном заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и общебиологические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» и кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ТГМА. Фрагменты работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере», г. Сургут, 2000 г., Окружной конференции молодых ученых и специалистов «Наука и образование ХМАО — XX1 веку», г. Сургут, 2000 год, Всероссийской научной конференции «Северный регион: экономика и социокультурная динамика», г. Сургут, 2000 г., Межвузовской конференции молодых ученых «Научная молодежь- XXI веку», г. Сургут, 2001 год, VIH Всероссийском съезде дерматовенерологов, г. Москва, 2001 г, I Национальном Конгрессе эстетической медицины, г. Москва, 2001г.

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения узких специалистов поликлиники «Нефтяник» МГБ№1, г, Сургута, в практическую и преподавательскую деятельность медицинского факультета СурГУ, используются в учебно-педагогической и научной работе кафедры госпитальной терапии ТГМА.

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (132 отечественных и 67 иностранных источников). Работа содержит 15 таблиц и 2 рисунка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных больных

Для решения поставленных задач наблюдали и обследовали в динамике 168 человек. Испытуемая группа включала 101 пациентов розацеа и 67 больных без дерматологической патологии (группа сравнения). Группа больных розацеа состояла из 15 мужчин (14,8%) и 86 женщин (85,2%), в возрасте от 16 до 63 лет. Группа сравнения включала пациентов, наблюдавшихся у гастроэнтеролога с различными видами гаст-роинтестинальной патологии в анамнезе (хронический гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный бульбит), и состояла из 22 мужчин (15,4%) и 45 женщин (84,6%), в возрасте от 13 до 55 лет. Обследование и лечение больных проводилось на базе Центра диагностики и сердечно-сосудистой хирургии города Сургута, в течение 3 лет (1997 — 2001 гг.). Все больные обследовались амбулаторно и являлись жителями города Сургута.

Обследование включало осмотр дерматолога для выявления наличия и клинической стадии розацеа, помимо этого, обязательным для всех наблюдаемых больных было детальное обследование для выявления патологии желудочно-кишечного тракта, которое включало исследование анамнестических данных (по результатам специального опросника), физикальное обследование, фиброгастродуоденоскопию, исследование желудочного сока и биоптатов слизистой оболочки желудка, ультразвуковое обследование органов брюшной полости (печени, поджелудочной железы). Больные в стадии обострения патологии желудочно-кишечного тракта в исследование не включались. Для диагностики хеликобактериоза использовались методы бактериоскопии осадка порции желудочного сока, полученного натощак, и ПЦР — диагностика биоптатов слизистой оболочки желудка, для выявления инфицированное™ Helicobacter pylori.

В качестве лечения при выявлении хеликобактерной инфекции назначалась многокомпонентная эрадикационная терапия (39 больных розацеа). С целью проведения эрадикации HP, мы использовали семидневную трехкомпонентную схему лечения [Григорьев П.Я., 1998]: омеп-разол по 20 мг 2 раза в день за 40 минут до еды (в 8 и 20 часов), кларитромицин (клоцид) по 250мг 2 раза в день во время еды и фура-золидон по 100мг 4 раза в день после еды. В качестве группы сравнения рассматривались 16 больных розацеа, ассоциированной с хелико-

бактерной инфекцией, у которых в качестве лечения использовался ор-нидазол (тиберал), по 250мг 2 раза в день после еды, курсом 10 дней. Результаты оценивались после проведения курса лечения, через 6 месяцев, общая длительность наблюдения составляла 12 месяцев. Группы больных, подвергшихся лечению, были сопоставимы по полу и возрасту, а также по степени тяжести и выраженности дерматологической патологии.

Специальные методы диагностики хеликобактериоза

В комплексном обследовании больных розацеа испльзовались методы ультразвуковой диагностики органов брюшной полости, ФГДС и специализированные методы исследования, обеспечивающие диагностику хеликобактерной инфекции: метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка, полученных при ФГДС, согласно инструкции, по применению тест — наборов, для выявления инфекций методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), НПФ «ДНК- Технология», Института иммунологии МЗ РФ, и метод бактериоскопии осадка порции желудочного сока, полученного натощак по методу Дорофейчук В.Г. с соавт., [1997].

Статистическая обработка данных

Производилась с использованием статистических пакетов SPSS for Windows (версия 7.5.2.) и STATISTICA (версия 5.7.7.). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий величин, в зависимости от параметров распределения использовался непарный критерий t-Стью-дента и двусторонний критерий Фишера. Непрерывные переменные представлены в виде М ±SE (среднее ± стандартная ошибка среднего) вне зависимости от использованного критерия. При статистической обработке данных, полученных в результате исследования, применялся дисперсионный анализ, корреляционный анализ (непараметрический ранговый корреляционный анализ Спирмена). Сравнение показателей до и после лечения проводилось с использованием непараметрического критерия Вилкоксона. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние Helycobacter pylori на клинические проявления розацеа

В результате проведенного исследования установлено, что в общей группе больных розацеа 74,3% пациентов страдали заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Анализируя анамнестические данные этих пациентов необходимо отметить, что лишь 23 (21,7%) пациента в прошлом отмечали заболевания пищеварительной системы, следует отметить, что по результатам анкетирования больные с заболеваниями желудка и ДПК в анамнезе отмечали четкую взаимосвязь между обострениями заболевания и рецидивами розацеа.

Анализ данных, полученных при ФГДС, проведенной у 99 больных розацеа, показывает ^табл.1), что патология желудка и двенадцатиперстной кишки отмечена у 63 (64,3%) больных.

Частота патологии желудочно-кишечного тракта у больных розацеа по данным ФГДС

Розацеа гастрит

М.И. Кудрина, Н.Н. Потекаев, С.Н. Потекаев, А.Н. Львов

Медицинский центр Управления делами Президента РФ, кафедра кожных и венерических болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Розацеа — заболевание преимущественно кожи лица, отличающееся хронически прогредиентным течением и рефрактерностью к проводимой терапии. Заболеваемость розацеа достигает 10% [24]. Клинически розацеа представлена центрофациальной эритемой (поначалу преходящей, а позднее персистирующей), телеангиэктазиями, папулами , пустулами, узлами, а также очагами гиперплазии сальных желез и соединительной ткани. Розацеа встречается у всех рас, но преимущественно у светлокожих [67]. Англичане обозначают розацеа как «приливы кельтов». У лиц ирландского происхождения чаще встречаются более выраженные формы розацеа. Заболевание начинается в большинстве случаев на третьем — четвертом десятилетии жизни и достигает расцвета между 40-м и 50-м годом. Чаще страдают женщины. Впрочем, более высокая заболеваемость розацеа среди женщин может объясняться тем, что они чаще мужчин обращаются за медицинской помощью, причем на более ранних стадиях заболевания [80].

Масса работ отечественных и зарубежных авторов посвящена изучению различных звеньев патогенеза розацеа [49, 59, 60, 66 — 68, 92]. Однако многие исследования фрагментарны, результаты их противоречивы, нередко исследования основаны лишь на отдельных наблюдениях. Большинство авторов ведущую роль в патогенезе розацеа отводят патологии желудочно-кишечного тракта, дисфункциям эндокринной системы психосоматическим и иммунным нарушениям [47, 69, 71, 72, 86, 87, 95, 96, 105, 109], а также ряду экзогенных факторов [26, 37, 54, 62, 89].

Роль экзогенных факторов

Ряд алиментарных факторов (алкоголь, горячие напитки и пряности) стимулирует слизистую оболочку желудка и за счет рефлекторного действия вызывает расширение кровеносных сосудов лица. P. Sobye [92] полагает, что чрезмерное употребление в пищу мяса является причиной формирования ринофимы. Однако розацеа развивается и у вегетарианцев, что ставит под сомнение это предположение. Нет достоверной связи между реакцией приливов крови и приемом пищи с большим содержанием глютамата натрия , применяемого в качестве вкусовых добавок в мясные продукты (синдром китайских ресторанов) [101]. Злоупотребление кофе, чаем или колой, по мнению P. Sobye [92], патогенетически связано с розацеа, однако тщательные исследования показали, что приливы крови к коже лица вызывает вода температуры свыше 60њC, а не собственно кофе [105]. Тем не менее авторами в рекомендациях по диете больным розацеа все же предписывается исключать из пищи продукты, провоцирующие эритему, такие как алкоголь, горячие напитки, острые блюда и цитрусовые.

Физическим агентам, в частности солнечному излучению, теплу и холоду, приписывается аггравирующее действие при розацеа [39, 53, 63]. Ю.В. Алексеев в своей работе показал, что одним из факторов, обусловливающих развитие розацеа, является повышенное содержание порфиринов в секрете сальных желез кожи лица, которое в сочетании с рядом других причин вызывает фотодинамическое поражение структурных элементов кожи [19]. Отдельные авторы придают патогенетическое значение поврежению соединительной ткани кожи вследствие хронической инсоляции, приводящей к актиническому кератозу [66 — 68]. Многие пациенты с розацеа указывают на субъективную светочувствительность. Так, H. Brodthagem установил субъективную светочувствительность у 23 (46%) из 57 пациентов с розацеа [33]. Другим исследователям, применявшим объективные светодиагностические методы, не удалось доказать какую-либо особую светочувствительность у этих больных [46]. В эксперименте светочувствительность на коже живота [92] и лица [28, 29] была нормальной. Часто клинически и гистопатологически обнаруживается выраженный актинический эластоз [66,67, 68,70]. Антималярийные препараты, такие как хлороквин , обладают фотозащитными свойствами и иногда способствуют улучшению течения заболевания [33].

Наличие пустулезных элементов, а также эффективность применения антибактериальных препаратов при розацеа позволили предположить инфекционную природу заболевания. Однако при неоднократных бактериологических исследованиях этиологическая роль бактерий не была доказана — содержимое пустул в большинстве случаев стерильно. Грамотрицательные микроорганизмы свидетельствуют лишь о тяжести заболевания (грамнегативная розацеа) [57, 58]. Иногда формирование розацеа происходило после осложнившихся бактериальной инфекцией оперативных манипуляций, производимых стоматологами [60]. У ряда больных излечение розацеа наступало после аппендэктомии. Не представляется возможным также удостоверить патогенетическое значение микобактерий , даже в тех случаях, когда гистологически обнаруживаются небольшие гранулемы, напоминающие туберкулоидные структуры [70].

Наличие клещей рода Demodex folliculorum — одна из наиболее частых причин розацеа [4 — 6, 21, 26, 37, 48, 84, 85, 89]. Обнаружение при гистологическом исследовании клещей в отдельных инфильтратах, а также эффективность акарицидных препаратов (гексахлороциклогексан, кротамитон, бензилбензоат), метронидазола и серы при розацеа подтверждают это предположение. Вместе с тем локализация высыпных элементов розацеа преимущественно не связана с фолликулярным аппаратом, а D. folliculorum обнаруживаются не у всех больных [70]. D. folliculorum — физиологический представитель микрофлоры кожи, заселение им фолликулов значительно увеличивается с возрастом. Наружное применение серы при розацеа ведет к клиническому улучшению, но не к гистопатологической редукции личинок клещей [84]. D. folliculorum часто выявляют в гранулемах и, по всей вероятности, клещи способствуют развитию гранулематозной или люпоидной розацеа [42, 85]. Большинство авторов связывают возникновение экстрафациальной формы розацеа с инфицированием D. folliculorum [20]. У некоторых больных обнаруживаются даже специфичные антитела к демодексу [72].

Роль заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Патология желудочно-кишечного тракта и печени подробно изучена в работах A. Conrad и соавт. [36], B. Usher и соавт. [95, 96], W. Watson и соавт. [99]. Авторы выявили у 50 — 90% пациентов с розацеа клинические и гистологические признаки гастрита, а у 33% — патологические изменения слизистой оболочки тощей кишки, аналогичные таковым при глютеновой энтеропатии. В анамнезе у 27% пациентов отмечалась хроническая интермиттирующая диарея и у 57% — диспепсия; у 37% больных масса тела была меньше их возрастной нормы. На основании результатов исследования желудочного сока патогенетическое значение придают чаще гипо- или анацидному состоянию [40, 41, 95], реже — гиперацидному [110]. Л.Е. Абрагамович и соавт. представили результаты углубленного изучения частоты и характера поражений гастродуоденальной и гепатобилиарной систем у 63 больных с целью ранней диагностики возникающих нарушений и разработки комплексного дифференцированного лечения [1, 2]. Хронический гастродуоденит с повышенной секреторной функцией выявлен у 46% больных, с секреторной недостаточностью — у 39,6%, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки — у 8,2% и желудка — у 1,5%, полипоз желудка — у 4,7%. Наряду с этим у половины обследованных больных (у 41,2%) обнаружен хронический персистирующий гепатит, у 9,5% — хронический гепатохолецистит. S. Walton и соавт. [98] сообщили об ассоциации розацеа с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. I. Sigl и R. Bauerdоrf, в частности, указывали на наличие у больных розацеа язвенного колита [90].

A. Rebora и соавт., а также L. Parish и J. Witkowski обращали внимание на излишнее заселение гастроинтестинального тракта больных розацеа спиралеформными бактериями Helycobaсter pylori, которые больше известны как этиологический фактор хронического активного гастрита типа B [72, 73, 81].

В многочисленных исследованиях установлена корреляция между розацеа и гепатопатией или холецистопатией [7, 30, 45, 60]. F. Auer при помощи функциональных проб у большинства больных обнаружил нарушения обмена веществ в печени и белкового состава плазмы [19].

Вместе с тем ряду исследователей не удалось констатировать значимого различия в частоте указанных выше изменений по отношению к контрольной группе [44, 65, 66, 69, 80, 92]. Особенно неудачной была попытка статистически удостоверить показатели кислотности желудочного сока [38, 60]. W. Brown и соавт. обнаружили у 28% пациентов с розацеа гипо- или анацидный гастрит, впрочем как и у 35% пациентов с другими заболеваниями кожи [34]. A. Reyn не отмечал патогенетической роли нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта [82]. Ахилия выявлена в 13,5% случаев, а в контрольной группе — в 18,2%. Среди 595 пациентов с нарушениями со стороны желудочноки-шечного тракта лишь двое страдали розацеа.

О.В. Сницаренко не отмечал существенных отклонений уровня фибриногена плазмы крови. На основании этого было сделано заключение, что белковосинтетическая функция печени у больных розацеа не изменена, поскольку уровень фибриногена в плазме крови в первую очередь зависит от его биосинтеза [12].

Таким образом, по мнению большинства современных авторов, нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта не играет ведущей роли в патогенезе розацеа.

Роль патологии эндокринной системы

Сахарный диабет и снижение секреции липазы на 15% расценивают как доказательство патогенетического значения нарушения обмена веществ [23, 30]. G. Brehm, A. Ehrly обсуждают значение нарушений жирового обмена [31]. Вместе с тем в контрольных исследованиях значимой частоты эндокринной недостаточности поджелудочной железы у пациентов с розацеа не обнаружено.

Овариальная и гипофизарная недостаточность, заболевания щитовидной железы и другие гормональные нарушения не рассматриваются как единые причины розацеа, поскольку этим заболеванием страдают и мужчины и женщины разных возрастных групп [51, 60]. Описано возникновение и экзацербация заболевания как во время беременности или климакса, так и перед менструацией. G. Klostermann отметил у 17 из 35 пациенток, жалующихся на течение розацеа по волнообразному типу, предменструальные экзацербации, в то время как у остальных 18 пациенток ухудшение наступало без каких-либо закономерностей [60]. У 10 из 17 больных с обострением заболевания во время menses область подбородка указывалась как место основной локализации патологического процесса. При исследовании эстрогеновой и тестостероновой рецепции в очагах поражения и за их пределами существенных различий не выявлено [87]. Однако H. Aizawa и M. Niimura, проводившие лечение 13 больных спиронолактоном per os с исследованием сывороточных концентраций эстрадиола, прогестерона, тестостерона и андростендиола до и после терапии, пришли к выводу об участии в патогенезе розацеа изменений метаболизма половых стероидных гормонов [17].

H. Ritter и J. Wadel, получившие положительный эффект от введения гормонов надпочечников, сделали вывод о влиянии надпочечниковой недостаточности на формирование розацеа [83].

Роль психовегетативных нарушений

Долгое время одной из первостепенных причин возникновения розацеа считали психические факторы [59, 74, 76, 93, 107, 109]. Высокую степень неврастении и депрессии, патологический тест Роршаха и эмоциональные нарушения у отдельной части пациентов представляли как решающие доказательства. Целенаправленные психологические исследования статистически не удостоверяли предполагаемую связь между розацеа и психическими факторами [66, 100]. Скорее они указывали на влияние обезображивающего косметического дефекта на психику больного.

Неврологические нарушения наблюдались при односторонней розацеа, возникавшей после травмы или поражения так называемой вегетативной маски лица [88]. Распределение высыпаний при розацеа однотипно, если положить в основу расположение линий Лайера — Сольдера, и происходит в пределах второго и третьего ареалов сегментарного контроля нервной системы лица. Иннервация этой области следует через средние ядра Nucleus terminalis tractus spinalis тройничного нерва в Medulla oblongata, а расположенные рядом с ними дорсальные ядра вагуса опосредованно по вегетативным волокнам приводят к приливам крови к коже лица при раздражении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Роль сосудистой патологии

Основная локализация высыпаний при розацеа — над неактивной мускулатурой лица, поэтому эдема не дренируется сокращениями мышц (в отличие от век и губ). Кожа из-за отека не собирается в тонкие складки. При электронной микроскопии обнаруживаются аномалии эндотелия капилляров. Предполагается, что кровеносные и лимфатические сосуды первично не вовлекаются в воспалительный процесс, а дилатация сосудов, по-видимому, происходит опосредованно и обусловлена актиническим эластозом [68, 108]. P. Borrie исследовал функциональные реакции сосудов у 26 больных розацеа и у такого же количества лиц контрольной группы. При сравнении температуры в участках поражения не было выявлено существенных различий ее показателей ни в покое, ни после воздействия холода и тепла [28, 29]. Кроме того, у больных розацеа отмечаются нормальные реакции на адреналин, норадреналин, ацетилхолин и гистамин.

Клинические и экспериментальные исследования показывают, что нарушения регуляции мозгового влияния на кровеносные сосуды кожи лица играют в патогенезе розацеа особую роль [32, 47, 49]. Вследствие этого развиваются замедление перераспределения кровотока и венозный стаз в области оттока Venae facialis sive angularis, соответствующей наиболее частой топографии розацеа. В область оттока лицевой вены включается также конъюнктива, что объясняет частое вовлечение глаз при этом заболевании. Такие препараты, как клонидин , действующие центрально в качестве ингибиторов эндогенных эндорфинов, вызывают в области лица альфа-миметическую вазодилатацию, тем самым способствуя формированию сосудистых изменений [102, 106]. Антагонист опиатных рецепторов налоксон достаточно эффективно купирует приливы, возникающие при розацеа, а также индуцируемые алкоголем [25].

Роль вазоактивных пептидов

Способность вызывать приливы приписывается вазоактивным пептидам желудочно-кишечного тракта (VIP, пентагастрин) [104]. Провоцируемые алкоголем реакции приливов связаны с его недостаточным ферментативным разрушением, особенно у лиц восточных национальностей [106, 107].

В качестве причины реакции приливов у больных розацеа отмечалось также повышение содержания ряда медиаторных веществ, таких как эндорфины, брадикинин и субстанция P [25, 50, 75]. О.В. Сницаренко сообщил о результатах изучения калликреин-кининовой системы у 110 больных розацеа [10, 11]. Активация калликреин-кининовой системы и усиление кининогенеза установлены у всех больных. Вазоактивная направленность действия кининов, их способность в чрезвычайно малых концентрациях изменять тонус сосудов и повышать проницаемость капилляров вызывают характерные для розацеа сосудистые изменения. Преимущественная локализация их на лице, видимо, объясняется повышенной чувствительностью расположенных здесь брадикининовых рецепторов. Это является подтверждением теории о вазоактивном брадикинине как «эффекторе» розацеа.

Роль иммунной системы

В настоящее время имеются данные о патогенетическом значении нарушений иммунной системы при розацеа [8, 9, 13 — 16, 22, 78]. Достоверно установлено, что у больных розацеа, в отличие от периорального дерматита обнаружено увеличение всех 3 классов иммуноглобулинов: A, M и G. При этом нет корреляции между уровнем иммуноглобулинов и длительностью и стадией заболевания [9]. По данным отечественных авторов, у 70% больных розацеа содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов повышено в 2,7 — 2,9 раза [14]. С помощью реакции иммунофлюоресценции на базальных мембранах иногда обнаруживаются отложения иммуноглобулинов, реже — комплемент С3 фракция [22, 55, 56, 86]. Считается, что в этом случае речь скорее всего идет о неспецифических скоплениях иммуноглобулинов [16]. Кроме того, обнаружение единичных, экстрагируемых от лимфоцитов антинуклеарных антител и антител к коллагену IV типа расценивается как иммунные нарушения, развившиеся вследствие хронического повреждения солнечным излучением соединительной ткани [64, 72]. В пользу этих предположений свидетельствуют данные гистологических исследований об имеющихся преимущественно лимфогистиоцитарных инфильтратах, расположенных периваскулярно, а также приуроченных к придаткам кожи, с частичным повреждением коллагена и эластических волокон, подобно обнаруживаемому при актиническом эластозе [70]. Ряд авторов при изучении клеточного иммунитета выявляли достоверное увеличение абсолютного числа «тотальных» и «активных» розеткообразующих клеток (ТТ-РОК и АТ-РОК) и снижение количества T-супрессоров [6, 14, 15]. В.Е. Темников и соавт. наряду с резким снижением супрессорной функции T-лимфоцитов отметили различные типы нарушений циклических нуклеотидов. У 1/3 наблюдавшихся больных было установлено существенное (в 1,5 раза) возрастание содержания цАМФ и снижение (в 1,8 раза) уровня цГМФ [13].

Обобщая приведенные выше данные, можно заключить, что у большинства больных розацеа установлены преимущественные нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета. В литературе имеются сведения об успешном назначении больным иммуномодулирующих средств [79]. Экзацербации заболевания наблюдались при ВИЧ-инфекции [97].

Розацеа — хроническое заболевание кожи, в начальной стадии характеризующееся появлением нестойкой, а затем стойкой эритемы в центральной части лица, которая может существовать в течение месяцев или лет. Основными местами расположения эритемы являются нос, щеки, подбородок и лоб. Первичными клиническими признаками розацеа являются приступы нестойкой эритемы, телеангиэктазии, ярко-розовые папулы, папуло-пустулы и пустулы (розовые угри). Вторичными клиническими признаками являются появление чувства жжения или покалывания кожи лица, его стойкой отечности, инфильтрации, сухости, гиперплазии соединительной ткани и сальных желез (phyma), периферической нестойкой эритемы и поражений глаз. Эритема периферических отделов лица (волосистой части головы, латеральных отделов лица, шеи и груди) могут появляться при розацеа, но чаще являются признаком физиологической нестойкой эритемы или хронического фотодерматита, поэтому должны интерпретироваться с осторожностью.

Эпидемиология.
Розацеа — относительно частое заболевание, в США отмечена у 14 миллионов людей. Розацеа преимущественно встречается у людей со светлой кожей. Женщины болеют чаще мужчин, однако поздние тяжелые осложнения типа ринофимы чаще возникают у мужчин. Возникает чаще всего в возрасте от 40 до 50 лет, изредка заболевание отмечается у детей, подростков и стариков. У женщин, несмотря на относительно более мягкое течение розацеа часто является причиной серьезных психоэмоциональных расстройств.

Этиология и патогенез.
Дегенерация матрикса дермы и повреждение эндотелия сосудов являются характерным гистопатологическим изменением кожи при розацеа. Факторы, которые приводят к дегенерации дермального матрикса, включают генетическую предрасположенность, увеличение проницаемости сосудов и накопление в коже медиаторов воспаления и продуктов обмена.

Розацеа провоцируется или вызывается хроническим воздействием ряда пусковых факторов. К факторам, вызывающим нестойкую эритему при розацеа, быть, в частности, теплая или холодная погода, солнечный свет, ветер, горячие напитки, физические упражнения, раздражающая пища, алкоголь, эмоции, косметика, наружные раздражители, менопауза, медикаменты, вызывающие нестойкую эритему. Нервные и гуморальные факторы, вызывающие нестойкую эритему, могут быть задействованы в патогенезе розацеа. Предрасположенность кожи лица к развитию розацеа зависит от наличия большого количества сосудов, их более крупных размеров и поверхностного расположения, а также увеличенного базового кровотока на лице по сравнению с другими частями тела.

Одной из возможных причин розацеа, возможно, является ангионевроз в зоне иннервации тройничного нерва (С.Т.Павлов). Подтверждением этой гипотезы является часто наблюдаемое сочетание розацеа с мигренью.

Больные розацеа имеют генетическую предрасположенность к развитию нестойкой эритемы (так назывемые «blashers» и «flashers»). Приступы эритемы при розацеа не сопровождаются потливостью, что свидетельствует о роли вазоактивных агентов в патогенезе эритемы, нейрогенный рефлекторный механизм, по-видимому, также имеет значение. Полагают, что медиаторами воспаления при розацеа являются серотонин, брадикинин, простагландины, вещество Р, опиоидные пептиды и гастрин.

Определенную роль играют нарушения функции пищеварительного тракта (хронический анацидный или гиперацидный гастрит, спастический колит, заболевания желчного пузыря), нейровегетативные и эндокринные расстройства, климакс, дисменорея, прием пероральных контрацептивов, гипертоническая болезнь, гиповитаминоз. Сведения о роли Helicobacter pylori в патогенезе розацеа противоречивы. Многие исследователи считают целесообразным проводить обследование пациентов на данную инфекцию, и при установлении диагноза проводить соответствующее лечение, тем более, что антибиотики, используемые при терапии розацеа, эффективны и при Helicobacter pylori.

Роль микроорганизмов, таких как Propionibacterium acnes в развитии розацеа остается неясной, хотя системное и наружное использование антимикробных средств является наиболее эффективным методом терапии.

Этиологическая роль клещей Demodex folliculorum и Demodex brevis достоверно не установлена, хотя у пациентов с розацеа количество их в фолликулах может быть обильным. Некоторые авторы в этих случаях предлагают рассматривать заболевание как розацеаподобный демодекоз. У пациентов с розацеа клещи демодекс были обнаружены в грануломатозном воспалительном инфильтрате и гигантских многоядерных клетках. Возможно, что Demodex brevis играет роль в офтальмологических осложнениях при розацеа.

Розацеа имеет полиморфную клиническую картину и классически протекает в несколько стадий:

Начальная стадия болезни (эпизодическая эритема, розацейный диатез) характеризуется появлением нестойкой гиперемии кожи лица, в особенности носа, щек, средней части лба и верхней части груди (область декольте). Этому кратковременному покраснению кожи способствуют ультрафиолетовая радиация, влажность, химические раздражения, прием горячей и раздражающей пищи, чая, кофе, алкогольных напитков, специй, а также резкое повышение или понижение внешней температуры, воздействие эмоциональных факторов и физических упражнений. Внешне такие пациенты производят впечатление скромников («blashers») или людей, склонных к волнению или слегка пьяных («flashers»). Постепенно приступы периодической гиперемии кожи сменяются стадией стойкой эритемы (эритроз), которая преимущественно локализуется на носу, щеках, лбу.

Вначале кожа здесь имеет ярко-красный цвет, но затем становится синюшно-красной. Эта застойная эритема вначале существует в течение нескольких часов или дней, но затем приобретает стойкий характер. Длительные приступы нестойкой эритемы лица приводят к снижению тонуса сосудов, что является причиной стойкой остаточной эритемы. При розацеа поражаются преимущественно венулы поверхностного сосудистого сплетения, вследствие чего во время приступов эритемы непосредственно в них попадает большой объем крови, что приводит к потере тонуса вен и имеет важное значение в патогенезе стойкой эритемы и телеангиэктазий при розацеа.

На фоне стойкой эритемы формируются телеангиэктазии (couperose). Резко увеличивается чувствительность кожи к косметическим средствам, мылу, кремам, механическим травмам.

В настоящее время этот субтип розацеа называют эритематозно-телеангиэктатическим. Его основными симптомами являются персистирующая эритема, телеангиэктазии и центральный отек кожи лица, ощущение жжения или покалывания кожи, инфильтрация или шелушение. Возможны различные комбинации этих симптомов и проявлений розацеа. Различают легкую, средней тяжести и тяжелую форму эритематозно-телеангиэктатического субтипа розацеа.

В следующей стадии болезни на фоне стойкой эритемы и телеангиэктазий появляются ярко-красные папуло-пустулезные высыпания – розовые угри (папуло-пустулезный субтип). Они располагаются группами, существуют в течение нескольких недель. По разрешении папуло-пустулезных элементов рубцов, как правило, не остается или они очень поверхностны. Комедоны отсутствуют. Кожа лица становится отечной, пористой. Отек кожи лица может быть выражен в различной степени, чаще всего он поражает лоб и глабеллу (глабелла — гладкая округлая площадка лобной кости в середине лба между бровями и переносицей). Резко усиливается чувствительность кожи к инсоляции, развивается эластоз, солнечные комедоны и другие гелиодерматозы. Субъективные ощущения (чувство жжения или покалывания) выражены в меньшей степени, чем при предыдущем субтипе. При обеих субтипах эритема не возникает в периорбитальных областях. Постепенно стойкая папуло-пустулезная сыпь занимает всю поверхность лица, появляется на волосистой части головы, шее, в заушных складках, центральной части груди, реже – спины. Высыпания на голове сопровождаются зудом. При посеве гноя из пустул выявляется обычная кожная флора или они стерильны.

Розацеа часто сочетается с явлениями жидкой себореи или себорейным дерматитом.

У отдельных пациентов со временем возникает тканевая гиперплазия подкожной жировой клетчатки и сальных желез, вследствие чего кожа утолщается и приобретает бугристый вид. Контуры лица становятся грубыми, утолщенными, неправильными, напоминают апельсиновую корку. В этой стадии болезни возможно разрастание отдельных частей лица (носа, лба; ушных раковин и др.). Эти разрастания носят греческое название «рhyma, шишка», а субтип розации называют «фиматоидным». Чаще всего, преимущественно у мужчин утолщается и приобретает бугристый вид кожа носа (так называемый «шишковидный нос» или ринофима).

Нос в этих случаях резко увеличивается в размере, приобретает синюшно-фиолетовую окраску, делается бугристым, глубокие борозды делят его на отдельные опухолеподобные дольки. Расширенные устья сальных желез зияют, поверхность носа пронизана крупными венозными сосудами. Выделяют несколько клинических разновидностей ринофимы: фиброзную, гранулярную, фиброзно-ангиоматозную и актиническую. Реже изменения, подобные ринофиме отмечаются на других участках лица: метофима (подушкообразное утолщение кожи лба); блефарофима (утолщение век за счет гиперплазии сальных желез); отофима (разрастание мочки уха, похожее на цветную капусту); гнатофима (утолщение кожи подбородка). У женщин «фиматоидный» субтип розацеа не развивается, что, по-видимому, связано с гормональными влияниями, но у них часто возникает гиперплазия сальных желез и избыточная пористость кожи («гландулярный тип розацеа»).

Офтальмологическая розацеа. Поражение глаз является частым симптомом розацеа, причем у 20% пациентов оно возникает до, а у 50% — после появления кожного процесса; изредка глаза и кожа поражаются одновременно. Тяжесть поражения глаз не соответствует тяжести кожного процесса. Поражение глаз при розацеа характеризуются блефаритом, конъюнктивитом, иритом, склеритом, гипопионом и кератитом. Самым частым заболеванием глаз является блефарит, проявляющийся эритемой, шелушением и появлением корочек на краях век, что может сочетаться с наличием халазии и стафилококковой инфекцией мейбомиевых желез. Поражение глаз при розацеа могут сопровождаться фотофобией, болью, жжением, зудом, ощущением наличия инородного тела в глазах. В тяжелых случаях розацеа кератит может приводить к слепоте.

Основные принципы диагностики розацеа (Michelle T. Pelle, 2008)

Первичные клинические признаки

  • Нестойкая эритема лица (flashing)
  • Стойкая эритема лица
  • Папулы и пустулы
  • Телеангиэктазии

Вторичные клинические признаки

  • Жжение/покалывание кожи лица
  • Ощущение сухости
  • Отек/папулы
  • Периферическая эритема
  • Офтальмологические симптомы
  • Гипертрофическая («фиматозная» розацеа; у женщин – «гландулярная» розацеа)

Факторы, провоцирующие розацеа

  • Тепло/холод
  • Ветер
  • Теплые напитки
  • Пряная пища
  • Физические упражнения
  • Алкоголь
  • Эмоции
  • Местные раздражители кожи
  • Медикаменты
  • Менопаузная нестойкая эритема.

Основные принципы врачебной оценки пациента

  • Физикальные
  • Психологические
  • Социальные
  • Профессиональные
  • Чувствительность к терапии

При обследовании пациентов особое внимание следует обращать на состояние желудочно-кишечного тракта, прежде всего, исключать гастрит, колит, гепатит, холецистит, который у этих пациентов могут протекать субклинически; санировать очаги хронической фокальной инфекции, проверять состояние эндокринных органов.

Косметический камуфляж эритемы и телеангиэктазий бывает полезным для пациентов, особенно женщин. Перед камуфляжем покрасневших участков кожи целесообразно использовать зеленый грим. Целесообразно регулярно проводить массаж лица, с целью осуществления дренажа лимфатической системы и уменьшения лимфатического отека.

Родионов Анатолий Николаевич. Доктор медицинских наук, профессор, врач дерматолог.

Смотрите еще:

  • Схемы лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки 1-, 2-, 3- и 4-компонентные схемы лечения язвенной болезни Современные медикаментозные методы лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки имеют в арсенале четыре различные схемы. 1-, […]
  • Народные средства от панкреатита и язвы желудка Хронический панкреатит Хронический панкреатит – это прогрессирующий воспалительный процесс в поджелудочной железе , сохраняющийся после устранения причины, которая его вызвала, и […]
  • Нестероидное противовоспалительное средство при язве желудка Лечение и профилактика гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными средствами Гастроскопия: кровоточащая язва желудка (слева); кровоточащая язва желудка после коагуляции […]
  • Болел живот после задержки Признаки беременности до задержки У меня есть все основания полагать что я забеременела - так как незащищенный секс в период овуляции. Сегодня уже прошла неделя с тех пор. Тес можно будет […]
  • Протоки двенадцатиперстной кишки ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНАЯ КИШКА Большой Энциклопедический словарь . 2000 . Смотреть что такое "ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНАЯ КИШКА" в других словарях: Двенадцатиперстная кишка — Двенадцатиперстная кишка. […]
  • Что означает хеликобактер пилори Хеликобактер пилори В 2005 году Нобелевской премии по медицине удостоились два ученых, имена которых навсегда останутся в истории гастроэнтерологии. Р. Уоррен и Б. Маршалл впервые […]